置換N-[(アミノイミノメチル又はアミノメチル)フェニル]プロピルアミド

Inventor： , , , , ,
Applicant, Patent owner：
Agent (1)：中村稔 (外6名)
Gazette classification：公表公報
Application number (International application number)：1999505870
Publication number (International publication number)：2001500532
Application date： Jun. 26, 1998
Publication date： Jan. 16, 2001
Summary：

【要約】本発明の化合物は、Xa因子を阻害する式Iで示される化合物、該化合物を含む医薬組成物、Xa因子阻害剤の投与により改善される状態を患う患者の治療のための該化合物の使用に関する。

Claim (excerpt)：

1.式Iで示される化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 Raは水素、ヒドロキシ又はアミノであり、 R1及びR2は水素又は一緒になって=NR9を表し、 R3は-CO2R6、-C(O)R6、-CONR6R6、-CH2OR7又は-CH2SR7であり、 R4は水素、アルキル、Q-アルキル若しくはチオヘテロシクリル又は式: R5はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、融合アリールシクロアルキル、融合ヘテロアリールシクロアルキル、融合アリールシクロアルケニル、融合ヘテロアリールシクロアルケニル、融合アリールヘテロシクリル、融合ヘテロアリールヘテロシクリル、融合アリールヘテロシクレニル、融合ヘテロアリールヘテロシクレニル、アリール、融合シクロアルケニルアリール、融合シクロアルキルアリール、融合ヘテロシクリルアリール、融合ヘテロシクレニルアリール、ヘテロアリール、融合シクロアルキルヘテロアリール、融合シクロアルケニルヘテロアリール、融合ヘテロシクレニルヘテロアリール、融合ヘテロシクリルヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルケニル、アラルキニル又はヘテロアラルキニルであり、 R6は水素又は低級アルキルであり、 R7は水素、低級アルキル、Ar(低級アルキル)、低級アシル、アロイル又はヘテロアロイルであり、 R8は水素又は低級アルキルであり、 R9は水素、R10O2C-、R10O-、HO-、シアノ、R10CO-、HCO-、低級アルキル、ニトロ又はY1aY2aN-であり、 R10はアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、 Y1a及びY2aは独立して水素又はアルキルであり、 A及びBは水素又は一緒になって結合を表し、 QはR7O-又はR7S-又はY1Y2N-であり、 Y1及びY2は独立して水素、アルキル、アリール及びアラルキルであるか又はY1及びY2の1つがアシル若しくはアロイルであり、Y1及びY2の他方が水素、アルキル、アリール及びアラルキルであり、 Arはアリール又はヘテロアリールであり、 nは0、1又は2である)。許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。4.Raが水素である、請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。5.Raがヒドロキシ又はアミノ、より好ましくはヒドロキシである、請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。6.R1及びR2が一緒になって=NR9である、請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。7.R1及びR2が一緒になって=NHである、請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。8.R3が水素である、請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。9.R3が-CO2R6、-C(O)R6、-CH2OR7又は-CH2SR7である、請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。10.R3が-CO2R6、-CH2OR7又は-CH2SR7である、請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。11.R3が-CO2R6又は-CH2OR7である、請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。12.R3が-CO2R6であり、R6が低級アルキルである、請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。13.R3が-CH2OR7又は-CH2SR7であり、R7が水素又は低級アルキルである、請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。14.R4が水素、アルキル、Q-アルキル若しくはチオヘテロシクリル又は式:である、請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。15.R4が低級アルキル又は式:(式中、A及びBは水素であり、nは1である)である、請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。16.R4がQ-アルキルである、請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。17.R4がR7O(低級アルキル)-である、請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。18.R4がチオヘテロシクリルである、請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。19.R5がアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、融合アリールシクロアルキル、融合ヘテロアリールシクロアルキル、融合アリールシクロアルケニル、融合ヘテロアリールシクロアルケニル、融合アリールヘテロシクリル、融合ヘテロアリールヘテロシクリル、融合アリールヘテロシクレニル、融合ヘテロアリールヘテロシクレニル、融合シクロアルケニルアリール、融合シクロアルキルアリール、融合ヘテロシクリルアリール、融合ヘテロシクレニルアリール、融合シクロアルキルヘテロアリール、融合シクロアルケニルヘテロアリール、融合ヘテロシクレニルヘテロアリール、融合ヘテロシクリルヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルケニル、テロアラルケニル、アラルキニル又はヘテロアラルキニルであり、より好ましくは融合シクロアルケニルアリール、融合シクロアルキルアリール、融合ヘテロシクリルアリール、融合テロシクレニルアリール、融合シクロアルキルヘテロアリール、融合シクロアルケニルヘテロアリール、融合ヘテロシクレニルヘテロアリールまたは融合ヘテロシクリルヘテロアリールである、請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。20.R5がシクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル又はアラルキニルである、請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。21.R5がアリール又はヘテロアリールである、請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。22.R5がフェニル、ナフチル又はヘテロアリールである、請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。23.R5がフェニル置換フェニル、ヘテロアリール置換フェニル、フェニル置換ヘテロアリール又は適宜ヘテロアリール置換ヘテロアリールである、請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。24.R6が低級アルキルである、請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。25.QがR7O-である、請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。26.R7が水素又は低級アルキルである、請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。27.R7がAr(低級アルキル)又はヘテロアロイルである、請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。28.R8が水素である、請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。29.R9が水素である、請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。30.A、B,R8及びR9が水素である、請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。31.R10が低級アルキルである、請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。32.nが1である、請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。33.式:で示される部分が、式:で示される部分に対するフェニル部分の結合部位に対してメタ位にある、請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。34.Raがヒドロキシ又はアミノであり、これが式:で示される部分に対するフェニル部分の結合部位に対してメタ位にある式:式:で示される部分に対してパラ位にある、請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。35.Raがヒドロキシである、請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。36.Arがアリールである、請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。37.Arがフェニルである、請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。38.以下に示す式で示される、請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。(Z)-N-[3-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシフェニル)アリル]-4-ピリジン-3-イルベンズアミド、N-[3-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシフェニル)-プロピル]-4-ピリジン-3-イル)-ベンズアミドジトリフルオロ酢酸塩、N-[3-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシフェニル)-プロピル]-4-(1-オキシ-ピリジン-4-イル)-ベンズアミドジトリフルオロ酢酸塩、N-[3-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシフェニル)-プロピル]-4-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル-ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩、N-[3-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシフェニル)-プロピル]-4-(ピリダジン-4-イル)ベンズアミドジトリフルオロ酢酸塩、N-[3-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシフェニル)-プロピル]-7-クロロベンゾチオフェン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩、(E)-N-[3-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-アリル]-4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩、(E)-N-[3-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-アリル]-4-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩、(E)-ビフェニル-4-カルボン酸[3-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-ヒドロキシ-フェニル)-アリル]-アミドトリフルオロ酢酸塩、(E)-N-[3-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-アリル]-4-ピリジン-3-イル-ベンズアミドジトリフルオロ酢酸塩、(E)-N-[3-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-アリル]-4-ピリジン-4-イル-ベンズアミドジトリフルオロ酢酸塩、(E)-ビフェニル-3,4’-ジカルボン酸 3-アミド 4’-{[3-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-アリル]-アミド}トリフルオロ酢酸塩、(E)-4-tert-ブチル-N-[3-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-アリル]-ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩、(E)-N-[3-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-アリル]-4-(3H-イミダゾール-4-イル)-ベンズアミドジトリフルオロ酢酸塩、(E)-ビフェニル-4,4’-ジカルボン酸 4’-アミド 4-{[3-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-アリル]-アミド}トリフルオロ酢酸塩、(E)-N-[3-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-アリル]-4-(1H-イミダゾール-2-イル)-ベンズアミドジトリフルオロ酢酸塩、(E)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリダジン-6-カルボン酸[3-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-アリル]-アミドトリフルオロ酢酸塩、(E)-5-ピリジン-2-イル-チオフェン-2-カルボン酸[3-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-アリル]-アミド}ジトリフルオロ酢酸塩、ビフェニル-4-カルボン酸[3-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル]-アミドトリフルオロ酢酸塩、N-[3-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル]-4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩、ビフェニル-3,4’-ジカルボン酸 3-アミド 4’-{[3-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル]-アミド}トリフルオロ酢酸塩、4-tert-ブチル-N-[3-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル]-ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩、[3-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシフェニル)-プロピル]-4-(3H-イミダゾール-4-イル)-ベンズアミドジトリフルオロ酢酸塩、N-[3-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル]-4-(1H-イミダゾール-2-イル)-ベンズアミドジトリフルオロ酢酸塩、5-ピリジン-2-イル-チオフェン-2-カルボン酸[3-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-アリル]-アミドジトリフルオロ酢酸塩、及びN-[3-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル]-4-ピペリジン-4-イル-ベンズアミドジトリフルオロ酢酸塩。39.以下の式で示される請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。40.以下の式で示される請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。41.以下の式で示される請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。42.以下の式で示される請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。43.以下の式で示される請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。44.以下の式で示される請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。45.以下の式で示される請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。46.以下の式で示される請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。47.以下の式で示される請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。48.以下の式で示される請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。49.以下の式で示される請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。50.以下の式で示される請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。51.以下の式で示される請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。52.以下の式で示される請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。53.2-(R)-(3-カルバミミドイル-ベンジル)-3(R)-[4-(6-オキソ-1,6-ジヒドローピリジン-3-イル)-ベンゾイルアミノ]-酪酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩である、請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。54.2-(R)-(3-カルバミミドイル-6-ヒドロキシベンジル)-3(R)-[4-(6-オキソ-1,6-ジヒドローピリジン-3-イル)-ベンゾイルアミノ]-酪酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩である、請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。55.N-[3-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシフェニル)-プロピル]-4-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル-ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩である、請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。56.(E)-N-[3-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-アリル]-4-(6-オキソ-1,6-ジヒドローピリジン-3-イル)-ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩である、請求の範囲第1項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その・・・

IPC (46)：

C07C257/18 , A61K 31/357 , A61K 31/36 , A61K 31/381 , A61K 31/397 , A61K 31/40 , A61K 31/4035 , A61K 31/404 , A61K 31/415 , A61K 31/4164 , A61K 31/4184 , A61K 31/4196 , A61K 31/426 , A61K 31/433 , A61K 31/437 , A61K 31/44 , A61K 31/4436 , A61K 31/4439 , A61K 31/4545 , A61K 31/47 , A61P 7/02 , A61P 43/00 , C07D205/08 , C07D207/325 , C07D209/08 , C07D209/48 , C07D213/56 , C07D213/58 , C07D213/74 , C07D213/82 , C07D213/89 , C07D215/48 , C07D231/14 , C07D233/56 , C07D235/08 , C07D249/04 504 , C07D277/56 , C07D285/08 , C07D317/60 , C07D319/18 , C07D333/70 , C07D401/04 , C07D409/04 , C07D417/04 , C07D471/04 103 , C07D471/04 108

FI (46)：

C07C257/18 , A61K 31/357 , A61K 31/36 , A61K 31/381 , A61K 31/397 , A61K 31/40 , A61K 31/4035 , A61K 31/404 , A61K 31/415 , A61K 31/4164 , A61K 31/4184 , A61K 31/4196 , A61K 31/426 , A61K 31/433 , A61K 31/437 , A61K 31/44 , A61K 31/4436 , A61K 31/4439 , A61K 31/4545 , A61K 31/47 , A61P 7/02 , A61P 43/00 , C07D207/325 , C07D209/08 , C07D213/56 , C07D213/58 , C07D213/74 , C07D213/82 , C07D213/89 , C07D215/48 , C07D231/14 , C07D233/56 , C07D235/08 , C07D249/04 504 , C07D277/56 , C07D285/08 , C07D317/60 , C07D319/18 , C07D333/70 , C07D401/04 , C07D409/04 , C07D417/04 , C07D471/04 103 E , C07D471/04 108 A , C07D209/48 Z , C07D205/08 K

Patent cited by the Patent：

Cited by examiner (1)

置換N-[(アミノイミノメチル又はアミノメチル)フェニル]プロピルアミド
Gazette classification：公表公報 Application number：特願平9-524560 Applicant：ローヌ-プーランローラーファーマシューティカルズインコーポレイテッド

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