置換(アリール、ヘテロアリール、アリールメチル又はヘテロアリールメチル)ヒドロキサム酸化合物

Inventor： , , , , , , , , ,
Applicant, Patent owner：
Agent (1)：中村稔 (外7名)
Gazette classification：公表公報
Application number (International application number)：1997524642
Publication number (International publication number)：2000503012
Application date： Jan. 02, 1997
Publication date： Mar. 14, 2000
Summary：

【要約】本発明は式Iの化合物を意図し、ここで置摸基は本明細書に記載した通りである。本発明の範囲内の化合物は有用な諸特性、より具体的には薬理特性をもつ。これらは、生理的に有害な程に過剰の腫瘍壊死因子(TNF)と関連する疾患状態に罹った患者の治療において、TNF の生産またはその生理的作用を阻害するのに特に有用である。本発明の範囲内の化合物は、また環状AMP ホスホジエステラーゼを阻害し、かつ環状AMP ホスホジエステラーゼ、特にタイプIの環状AMP ホスホジエステラーゼを阻害することにより改善される病理的状態に関連する疾患状態、例えば炎症および自己免疫疾患の治療において有用である。また、本発明の範囲内の化合物は、MMP を阻害することもでき、従ってMMP を阻害することにより改善される病理的状態に関連する疾患状態、例えば組織破壊、並びに生理的に有害な程に過剰のTNF と関連する疾患状態を治療するのに有用である。従って、本発明は該化合物の薬理的使用、該化合物を含有する薬理組成物、該化合物に導く中間体、および該化合物およびその中間体の製造方法をも意図する。

Claim (excerpt)：

1. 以下の式I:ここで、R1は水素、場合により置換されたアルキル基、場合により置換されたアルケニル基、場合により置換されたシクロアルキル基、場合により置換されたシクロアルケニル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたヘテロアリール基、場合により置換されたアラルキル基、場合により置換されたヘテロアラルキル基、場合により置換されたアラルキルオキシアルキル基、場合により置換されたアリールオキシアルキル基、ヒドロキシ基、場合により置換されたアルコキシ基、場合により置換されたアリールオキシ基、場合により置換されたアラルキルオキシ基、Y3Y4N-、Y1Y2NCO-アルキル基、アリール-SO2Y1N-アルキル基、アリールスルファニルアルキル基、アリールスルフィニルアルキル基、アリールスルホニルアルキル基、シクロカルバモイルアルキル基またはイミドアルキル基であり、 R2、R4、R5およびR6は、それぞれ独立に、水素原子または場合により置換されたアルキル基であり、あるいはR4は、場合により置換されたアリール基または場合により置換されたヘテロアリール基であり、あるいはR2およびR4は、これらが結合している炭素原子と共に、場合により置換されたシクロアルキル基または場合により置換されたシクロアルケニル基を形成し、あるいはR1およびR2は、これらが結合している炭素原子と共に場合により置換されたシクロアルキル基を形成し、 R3は、場合により置換されたアルキル基、場合により置換されたアルケニル基、場合により置換されたシクロアルキル基、場合により置換されたシクロアルケニル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたヘテロアリール基、場合により置換されたアラルキル基、場合により置換されたアラルケニル基、場合により置換されたアラルキニル基、場合により置換されたヘテロアラルキル基、場合により置換されたヘテロアラルケニル基、場合により置換されたヘテロアラルキニル基、場合により置換されたアルキルオキシアルキル基、場合により置換されたアリールオキシアルキル基、場合により置換されたヘテロアリールオキシアルキル基、場合により置換されたアリールオキシアルケニル基、場合により置換されたヘテロアリールオキシアルケニル基、場合により置換されたアラルキルオキシアルキル基、場合により置換されたアラルキルオキシアルケニル基、場合により置換されたヘテロアラルキルオキシアルキル基、場合により置換されたヘテロアラルキルオキシアルケニル基、場合により置換されたシクロアルキルオキシ基、場合により置換されたシクロアルキルオキシアルキル基、場合により置換されたヘテロサイクリル基、場合により置換されたヘテロサイクリルオキシアルキル基または場合により置換されたヘテロサイタリルオキシ基、Y3Y4N-アルキル基、Y1Y2NCO2- アルキル基、Y1Y2NCO-アルキル基、イミドアルキル基、またはR3とR4とは、これらが結合している炭素原子と共に、場合により置換されたシクロアルキル基を形成し、あるいはR1およびR2の一方と、R3およびR4の一方とは、これらが結合している炭素原子と共に単結合または場合により置換されたシクロアルキル基または場合により置換されたシクロアルケニル基を形成し、 Arは、場合により置換されたアリール基または場合により置換されたヘテロアリール基であり、 Y1およびY2は、それぞれ独立に水素原子、場合により置換されたアルキル基、場合により置換されたアリール基または場合により置換されたアラルキル基、あるいはY1とY2とはこれらが結合している窒素原子と共に、場合により置換されたヘテロサイクリル基を形成し、 Y3およびY4はそれぞれ独立に、Y1およびY2、または場合により置換されたアシル基、場合により置換されたアロイル基、場合により置換されたアラルキルオキシカルボニル基、場合により置換されたヘテロアラルキルオキシカルボニル基または場合により置換されたアルコキシカルボニル基であり、 nは0、1または2であり、 mは0または1であり、 pは0または1であり、および qは0または1である、で表される化合物、またはそのN-オキシド、その溶媒和物、その水和物または製薬上許容されるその塩。2. R1が水素、場合により置換されたアルキル基、場合により置換されたアルケニル基、場合により置換されたシクロアルキル基、ヒドロキシ基、Y1Y2N-、アリールスルファニルアルキル基、アリールスルフィニルアルキル基またはアリールスルホニルアルキル基であり、 R2、R4、R5およびR6が、それぞれ独立に、水素原子または場合により置換されたアルキル基であり、あるいはR2およびR4は、これらが結合している炭素原子と共に、場合により置換されたシクロアルキル基または場合により置換されたシクロアルケニル基を形成し、あるいはR1およびR2は、これらが結合している炭素原子と共に場合により置換されたシクロアルキル基を形成し、 R3は、場合により置換されたアルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたヘテロアリール基、場合により置換されたアラルキル基、場合により置換されたヘテロアラルキル基、Y3Y4N-アルキル基、Y1Y2NCO2- アルキル基、Y1Y2NCO-アルキル基、イミドアルキル基、またはR3とR4とは、これらが結合している炭素原子と共に、場合により置換されたシクロアルキル基を形成し、あるいはR1およびR2の一方と、R3およびR4の一方とは、これらが結合している炭素原子と共に単結合または場合により置換されたシクロアルキル基または場合により置換されたシクロアルケニル基を形成し、 Arは、場合により置換されたアリール基または場合により置換されたヘテロアリール基であり、 Y1およびY2は、それぞれ独立に水素原子、場合により置換されたアルキル基、場合により置換されたアリール基あるいはY1とY2とはこれらが結合している窒素原子と共に、場合により置換されたヘテロサイクリル基を形成し、かつ Y3およびY4はそれぞれ独立に、Y1およびY2、または場合により置換されたアロイル基または場合により置換されたアラルキルオキシカルボニル基である請求の範囲第1項に記載の化合物。3. R1が場合により置換されたアルキル基、場合により置換されたアルケニル基場合により置換されたアラルキル基または場合により置換されたヘテロアラルキル基である、請求の範囲第1項に記載の化合物。4. R1が場合により置換されたアルキル基である、請求の範囲第1項に記載の化合物。5. R1がヒドロキシ基である、請求の範囲第1項に記載の化合物。6. R1が場合により置換されたアルキル基である、請求の範囲第1項に記載の化合物。7. R1がY1Y2N-であり、かつY1またはY2が水素原子である、請求の範囲第1項に記載の化合物。8. R2が水素原子である、請求の範囲第1項に記載の化合物。9. R1およびR2が場合により置換されたアルキル基である、請求の範囲第1項に記載の化合物。10.R3が場合により置換されたアリール基、場合により置換されたヘテロアリール基、場合により置換されたアラルキル基、場合により置換されたヘテロアラルキル基またはY3Y4N-アルキル基である、請求の範囲第1項に記載の化合物。11.R3が場合により置換されたアラルキル基である、請求の範囲第1項に記載の化合物。12.R4が水素原子または場合により置換されたアルキル基である、請求の範囲第1項に記載の化合物。13.R4が場合により置換されたアルキル基である、請求の範囲第1項に記載の化合物。14.R3とR4とが、これらが結合している炭素原子と共に、場合により置換されたシクロアルキル基を形成する、請求の範囲第1項に記載の化合物。15.Arが場合により置換されたアリール基である、請求の範囲第1項に記載の化合物。16.該アリール基が、4-メトキシフェニル基または3,4-ジメトキシフェニル基である、請求の範囲第15項に記載の化合物。17.該アリール基が4-メトキシフェニル基である、請求の範囲第15項に記載の化合物。18.該アリール基が3,4-ジメトキシフェニル基である、請求の範囲第15項に記載の化合物。19.nが0または2である、請求の範囲第1項に記載の化合物。20.mが0である、請求の範囲第1項に記載の化合物。21.qが1である、請求の範囲第1項に記載の化合物。22.該化合物が、7-フェニル-3- フェニルスルホニルヘプタン酸ヒドロキシアミド;7-フェニル-3- フェニルスルファニルヘプタン酸ヒドロキシアミド;3-(4-アセトアミドフェニルスルホニル)-7-フェニルヘプタン酸ヒドロキシアミド;3-(4- アセトアミドフェニルスルファニル)-7-フェニルヘプタン酸ヒドロキシアミド;3-(2- ナフタレニルスルホニル)-7-フェニルヘプタン酸ヒドロキシアミド;3-(2- ナフタレニルスルファニル)-7-フェニルヘプタン酸ヒドロキシアミド;3-(4- メトキシフェニルスルホニル)-7-フェニルヘプタン酸ヒドロキシアミド;3-(4- メトキシフェニルスルファニル)-7-フェニルヘプタン酸ヒドロキシアミド;3-(ベンジルスルホニル)-7-フェニルヘプタン酸ヒドロキシアミド;3-(ベンジルスルファニル)-7-フェニルヘプタン酸ヒドロキシアミド;N-ヒドロキシ-3-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-4-フェニルブチルアミド;N-ヒドロキシ-3-(4-メトキシベンゼンスルファニル)-4-フェニルブチルアミド;N-ヒドロキシ-3-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-3-フェニルプロピオンアミド;N-ヒドロキシ-3-(4-メトキシベンゼンスルファニル)-3-フェニルプロピオンアミド;3-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-5-フェニルペンタン酸ヒドロキシアミド;3-(4-メトキシベンゼンスルホファニル)-5-フェニルペンタン酸ヒドロキシアミド;3-(4- メトキシベンゼンスルホニル)-6-フェニルヘキサン酸ヒドロキシアミド;3-(4- メトキシベンゼンスルホファニル)-6-フェニルヘキサン酸ヒドロキシアミド;3-(4- メトキシベンゼンスルホニル)-3-メチル-7- フェニルヘプタン酸ヒドロキシアミド;3-(4- メトキシベンゼンスルファニル)-3-メチル-7- フェニルヘプタン酸ヒドロキシアミド;(±)-N-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)スルファニル-4-(4-ビフェニル)ブチルアミド;(±)-N-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)スルファニル-4-(4-フェニルオキシフェニル)ブチルアミド;(±)-N-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)スルファニル-4-(4-ベンジルオキシフェニル)ブチルアミド;(±)-N-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)スルファニル-4-(4-n-ブチルオキシフェニル)ブチルアミド;(±)-N-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)スルホニル-4-(4-ビフェニル)ブチルアミド;(±)-N-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)スルホニル-4-(4-フェニルオキシフェニル)ブチルアミド;(±)-N-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)スルホニル-4-(4-ベンジルオキシフェニル)ブチルアミド;(±)-N-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)スルホニル-4-(4-n-ブチルオキシフェニル)ブチルアミド;3-(4- メトキシベンゼンスルホニル)-3-エチル-7- フェニルヘプタン酸ヒドロキシアミド;3-(4- メトキシベンゼンスルホニル)-3,7-ジフェニルヘプタン酸ヒドロキシアミド;N-ヒドロキシ-3-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-3-メチルブチルアミド;N-ヒドロキシ-2-[1-(4- メトキシベンゼンスルホニル)シクロペンチル〕アセタミド;N-ヒドロキシ-2-[1-(4- メトキシベンゼンスルホニル)-4-フェニルシクロヘキシル〕アセタミド;(2R * ,3R * )-2-アミノ-3-(4-メトキシベンゼン)スルホニル-7- フェニルヘプタン酸ヒドロキシアミド;N-ヒドロキシ-2-[(3,4- ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-フェニルヘキサンアミド;(E)-N-ヒドロキシ-3-[(3,4- ジメトキシフェニル)チオ]-7-フェニル-2- ヘプテンアミド;(E)-N-ヒドロキシ-3-[(3,4- ジメトキシフェニル)スルホニル]-7-フェニル-2- ヘプテンアミド;(Z)-N-ヒドロキシ-3-[(3,4- ジメトキシフェニル)チオ]-7-フェニル-2- ヘプテンアミド;N-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)チオ-2-(1-プロパン-3- イル)-7-フェニルヘプタンアミド;N-ヒドロキシ-2-(1-プロパン-3- イル)-3-(4- メトキシフェニル)スルホニル-7- フェニルヘプタンアミド;N-ヒドロキシ-2-[(3,4- ジメトキシフェニル)チオ]-3-(3- フェニルプロピル-1- イル)-1-シクロペンテンカルボキシアミド;N-ヒドロキシ-2-[(3,4- ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(3- フェニルプロピル-1- イル)-1-シクロペンテンカルボキシアミド;N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル-7- フェニル-2- ヘプテンアミド;N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル-7- フェニルヘプタンアミド;(-)-(2S,3R)-N-ヒドロキシ-2-(2-ベンゼンスルホニルエチル)-3-(3,4- ジメトキシフェニルスルホニル)-7-フェニルヘプタンアミド;(+)-(2S,3R)-N-ヒドロキシ-2-(2-ベンゼンスルホニルエチル)-3-(3,4- ジメトキシフェニルスルホニル)-7-フェニルヘプタンアミド;(-)-N-ヒドロキシ-2-(2-ベンゼンスルホニルエチル)-3-(3,4- ジメトキシフェニルスルファニル)-7-フェニルヘプタンアミド;(+)-N-ヒドロキシ-2-(2-ベンゼンスルホニルエチル)-3-(3,4- ジメトキシフェニルスルファニル)-7-フェニルヘプタンアミド;N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシベンゼンスルホニル)-4-フェニルブチルアミド;N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニルスルファニル)-4-フェニルブチルアミド;N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシベンゼンスルホニル)-3-フェニルプロピオンアミド;N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニルスルファニル)-3-フェニルプロピオンアミド;3-(3,4- ジメトキシフェニルスルファニル)-5-フェニルペンタン酸ヒドロキシアミド;3-(3,4- ジメトキシフェニルスルホニル)-5-フェニルペンタン酸ヒドロキシアミド;3-(3,4- ジメトキシベンゼンスルホニル)-6-フェニルヘキサン酸ヒドロキシアミド;3-(3,4- ジメトキシフェニルスルファニル)-6-フェニルヘキサン酸ヒドロキシアミド;3-(3,4- ジメトキシベンゼンスルホニル)-6-フェニルヘキサン酸ヒドロキシアミド;3-(R* )-(3,4- ジメトキシベンゼンスルホニル)-2-(S* )-イソプロピル-7- フェニルヘプタン酸ヒドロキシアミド;3-(3,4- ジメトキシベンゼンスルファニル)-2-イソプロピル-7- フェニルヘプタン酸ヒドロキシアミド;(+)-(2R,3R)-3-(3,4- ジメトキフェニルスルファニル)-2-メチル-7- フェニルヘプタン酸ヒドロキシアミド;(+)-(2R,3R)-3-(3,4- ジメトキフェニルスルホニル)-2-メチル-7- フェニルヘプタン酸ヒドロキシアミド;(+)-(2R,3S)-3-(3,4- ジメトキフェニルスルファニル)-2-メチル-7- フェニルヘプタン酸ヒドロキシアミド;(+)-(2R,3S)-3-(3,4-ジメトキフェニルスルホニル)-2-メチル-7- フェニルヘプタン酸ヒドロキシアミド;1-[1-(3,4-ジメトキフェニルスルホニル)-5-フェニルペンチル]シクロペンタンカルボン酸ヒドロキシアミド;1-[1-(3,4-ジメトキフェニルスルファニル)-5-フェニルペンチル]シクロペンタンカルボン酸ヒドロキシアミド;3-(3,4- ジメトキシベンゼンスルホニル)-2,2-ジメチル-7- フェニルヘプタン酸ヒドロキシアミド;3-(4- メトキシベンゼンスルホニル)-2,2-ジメチル-7- フェニルヘプタン酸ヒドロキシアミド;3-(4- メトキシベンゼンスルホフィニル)-7-フェニルヘプタン酸ヒドロキシアミド;(±)-N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル-7- フェニルヘプタンアミド;(±)-N-ヒドロキシ-3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)スルホニル-7- フェニルヘプタンアミド;(±)-N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)スルフィニル-7- フェニルヘプタンアミド;(±)-N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)スルファニル-7- フェニルヘプタンアミド;(±)-N-ヒドロキシ-3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)スルファニル-7- フェニルヘプタンアミド;(-)-N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル-7- フェニルヘプタンアミド・・・

IPC (24)：

C07C259/06 , A61P 3/10 , A61P 11/00 , A61P 11/06 , A61P 17/06 , A61P 19/02 , A61P 19/08 , A61P 25/28 , A61P 27/16 , A61P 27/02 , A61P 29/00 , A61P 31/00 , A61P 33/06 , A61P 37/00 , A61K 31/165 , A61K 31/381 , A61K 31/4035 , A61K 31/47 , C07C215/08 , C07C317/44 , C07C323/60 , C07C323/65 , C07D209/48 , C07D333/24

FI (25)：

C07C259/06 , A61K 31/00 603 N , A61K 31/00 611 , A61K 31/00 611 C , A61K 31/00 617 E , A61K 31/00 619 A , A61K 31/00 619 D , A61K 31/00 626 N , A61K 31/00 627 H , A61K 31/00 627 A , A61K 31/00 629 , A61K 31/00 629 A , A61K 31/00 631 , A61K 31/00 633 F , A61K 31/00 637 , A61K 31/165 , A61K 31/38 601 , A61K 31/40 606 , A61K 31/47 , C07C215/08 , C07C317/44 , C07C323/60 , C07C323/65 , C07D333/24 , C07D209/48 Z

Patent cited by the Patent：

Cited by examiner (6)

マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤
Gazette classification：公開公報 Application number：特願平8-340752 Applicant：エフ・ホフマン-ラロシユアーゲー, アグーロンファーマスーティカルズインコーポレイテッド
特開平3-200772
特開昭53-103430

Show all

Article cited by the Patent：

Cited by examiner (2)

Chemie, Biochemie, Biophysik, Biologie, 1966, Vol.21, No.2, p.180-182
Przemysl Chemiczny, 1964, Vol.43, No.5, p.260-262

Return to Previous Page