新規メラトニン作用性のβ-カルボリン誘導体とナフタレン構造を含むその類似物、それらの製造方法および医薬品としての用途 | Patent Information

【要約】本発明は一般式(I)で示されるカルボリン誘導体に関する。本発明はまた、この誘導体の医薬としての用途、これを含む薬剤および化粧用の組成物、ならびにその製造方法にも関する。

1.下記一般式Iで示されるカルボリン誘導体、そのラセミ混合物、その純鏡像異性体もしくはこれらのあらゆる比率での混合物、ならびにこれらの治療に許容される塩。式中、-X-は、式:>N-R5または-R6C=CR7-で示される2価基を意味し、を意味し、R1、R2、R3およびR4は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、または低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アラルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ基、或いは不飽和脂肪族鎖を意味し、R5は、水素原子、または低級アルキル、シクロアルキル、アリール、低級アラルキル、低級アルコキシ、(低級)アルキルカルボニル、ペルハロ(低級)アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニル基を意味し、R6、R7、R8およびR9は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、または低級アルキル、シクロアルキル、低級ペルハロアルキル、アリール、低級アラルキル、低級アルコキン、低級アルコキシ-アルキル、ホルミル、(低級)アルキルカルボニル、(低級)アルキルカルボニルオキシ、ペルハロ(低級)アルキルカルボニル、ペルハロ(低級)アルキルカルボニルオキシ、(低級)アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、ハロゲン、任意に置換されていてもよいカルボンアミド、アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニル基、或いは不飽和脂肪族鎖を意味し、R6とR7、R5とR8、およびR8とR9は結合して環を形成していてもよく、R10は、水素原子、低級アルキル基、アリール基、不飽和脂肪族鎖、アラルキルR11は、酸素原子、イオウ原子、またはN-R14基を意味し、R12は、水素原子、または低級アルキル、シクロアルキル、アリールもしくは低級アラルキル基、または不飽和脂肪族鎖(これらはそれぞれ1もしくは2以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい)、低級ペルハロアルキル基、アミノ、(低級)アルキルアミノ、(低級)ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールカルボニル、アルキルカルボニルもしくはアルコキシカルボニル基、または低級アルコキシ基を意味し、R13は、水素原子、または低級アルキル、シクロアルキル、カルボキシル、(低級)アルキルオキシカルボニルもしくは任意に置換されていてもよいカルボンアミド基、または不飽和脂肪族鎖を意味し、R14は、水素原子、または低級アルキル基、不飽和脂肪族鎖、低級アラルキルもしくはアリール基を意味し、R1-R2、R2-R3およびR3-R4は、ヘテロ原子を含み、または含まない、別の芳香環または非芳香環の一部を形成していてもよく、R9およびR12は結合して、少なくとも5員環、好ましくは6員環の飽和または不飽和の環を形成していてもよく、この環は数個のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに互いに独立してヒドロキシル基、または低級アルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アラルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ基または不飽和脂肪族鎖でよい1または2以上の基で置換されていてもよく、ただし、一般式Iにおいて、 R8およびR9が水素原子を意味し、 -X-が式:>N-R5で示される2価基を意味し、 R1、R2、R5およびR13が水素原子を意味し、 R3がメトキシ基を意味し、 R4がニトロ基を意味し、そして R10がメチルカルボニルまたはフェニルカルボニル基を意味する、誘導体と、一般式Iにおいて、 R8およびR9が水素原子を意味し、 -X-が式:>N-R5で示される2価基を意味し、 R1〜R5およびR13が水素原子を意味し、 R10がCO-R12基を意味し、そして R12がメチル、トリフルオロメチル、フェニル、2-ヨードフェニル、ピリジルまたはフリル基を意味する、誘導体と、一般式Iにおいて、ここで、R8およびR9が水素原子を意味し、 -X-が式:>N-R5で示される2価基を意味し、 R2、R5およびR13が水素原子を意味し、 R1、R3およびR4の1つがメトキシ基を、残りが水素原子を意味し、そして R10が、メチルカルボニル基を意味する、誘導体とを除く。ことを特徴とする請求の範囲第1項に記載の一般式Iで示される誘導体。3.置換基R2およびR3の少なくとも一方がヒドロキシル基または低級アルコキシ基、特にメトキシ基を意味することを特徴とする、請求の範囲第1項または第2項に記載の一般式Iで示される誘導体。4.R1、R4、R6およびR7が水素原子を意味することを特徴とする、請求の範囲第1項ないし第3項のいずれか1項に記載の一般式Iで示される誘導体。5.R13が水素原子を意味することを特徴とする、請求の範囲第1項ないし第4項のいずれか1項に記載の一般式Iで示される誘導体。6.R12が、任意にR9に結合して環を形成していてもよい低級アルキル基、メチル、エチル、n-プロピル、シクロプロピル、アリール、アラルキル、ペルフルオロメチル、ペルフルオロエチルもしくはペルフルオロプロピル基、またはアリールアミノ基であることを特徴とする、請求の範囲第1項ないし第5項のいずれか1項に記載の一般式Iで示される誘導体。7.下記誘導体から選ばれた、請求の範囲第1項記載の一般式Iで示される誘導体: 1-メチレン-2-ペンタフルオロプロピオニル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン、 1-メチレン-2-トリフルオロアセチル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン、 1-メチレン-2-ホルミル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン、 1-メチレン-2-アセチル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン、 1-メチレン-2-プロピオニル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン、 1-メチレン-2-ブチリル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン、 1-メチレン-2-シクロプロピルカルボニル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン、 1-メチレン-2-ベンゾイル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン、 1-メチレン-2-エトキシカルボニル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン、 1-メチレン-2-(N-フェニル)カルバモイル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン、 1-メチレン-2-アセチル-6-メトキシ-9-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン、 1-メチレン-2-アセチル-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン、 1-メチレン-2-アセチル-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン、 1-メチレン-2-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン、 1-メチレン-2-アセチル-7-メトキシ-1,2,3,4,5,10-ヘキサヒドロインドール[2,3-c]アゼピン、 6-メトキシ-1-メチレン-2-アセチル-2-アザ-1,2,3,4-テトラヒドロフェナントレン、 7-メトキシ-1-メチレン-2-アセチル-2-アザ-1,2,3,4-テトラヒドロフェナントレン、 1-メチル-2-アセチル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン、 1-(2-オキサ)プロピル-2-アセチル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン、 1-トリフルオロアセチルメチレン-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン、 1-(エトキシカルボニル)メチレン-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン、 9-メトキシ-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a]キノリジン-4-オン、 2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a]キノリジン-4-オン。8.下記一般式Iで示されるカルボリン誘導体、そのラセミ混合物、その純鏡像異性体もしくはこれらのあらゆる比率での混合物、ならびにこれらの治療に許容される塩の医薬品としての使用。式中、-X-は、式:>N-R5または-R6C=CR7-で示される2価基を意味し、を意味し、R1、R2、R3およびR4は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、または低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アラルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ基、或いは不飽和脂肪族鎖を意味し、R5は、水素原子、または低級アルキル、シクロアルキル、アリール、低級アラルキル、低級アルコキシ、(低級)アルキルカルボニル、ペルハロ(低級)アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニル基を意味し、R6、R7、R8およびR9は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、または低級アルキル、シクロアルキル、低級ペルハロアルキル、アリール、低級アラルキル、低級アルコキシ、ホルミル、(低級)アルキルカルボニル、(低級)アルキルカルボニルオキシ、ペルハロ(低級)アルキルカルボニル、ペルハロ(低級)アルキルカルボニルオキシ、(低級)アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、ハロゲン、任意に置換されていてもよいカルボンアミド、アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニル基、或いは不飽和脂肪族鎖を意味し、R6とR7、R5とR8、およびR8とR9は結合して環を形成していてもよく、R10は、水素原子、低級アルキル基、アリール基、不飽和脂肪族鎖、アラルキルR11は、酸素原子、イオウ原子、またはN-R14基を意味し、R12は、水素原子、または低級アルキル、シクロアルキル、アリールもしくは低級アラルキル基、または不飽和脂肪族鎖(これらはそれぞれ1もしくは2以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい)、低級ペルハロアルキル基、アミノ、(低級)アルキルアミノ、(低級)ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールカルボニル、アルキルカルボニルもしくはアルコキシカルボニル基、または低級アルコキシ基を意味し、R13は、水素原子、または低級アルキル、シクロアルキル、カルボキシル、(低級)アルキルオキシカルボニルもしくは任意に置換されていてもよいカルボンアミド基、または不飽和脂肪族鎖を意味し、R14は、水素原子、または低級アルキル基、不飽和脂肪族鎖、低級アラルキルもしくはアリール基を意味し、R1-R2、R2-R3およびR3-R4は、ヘテロ原子を含み、または含まない、別の芳香環または非芳香環の一部を形成していてもよく、R9およびR12は結合して、少なくとも5員環、好ましくは6員環の飽和または不飽和の環を形成していてもよく、この環は数個のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに互いに独立してヒドロキシル基、または低級アルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アラルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ基または不飽和脂肪族鎖でよい1または2以上の基で置換されていてもよく、ただし、一般式Iにおいて、ここで、R8およびR9が水素原子を意味し、 -X-が式:>N-R5で示される2価基を意味し、 R2、R5およびR13が水素原子を意味し、 R1、R3およびR4の1つがメトキシ基を、残りが水素原子を意味し、そして R10が、メチルカルボニル基を意味する、誘導体を除く。9.下記一般式Iで示されるカルボリン誘導体、そのラセミ混合物、その純鏡像異性体もしくはこれらのあらゆる比率での混合物、ならびにこれらの治療に許容される塩の、メラトニン作用の不調に関連する疾患の治療用の医薬品の製造への使用。式中、-X-は、式:>N-R5または-R6C=CR7-で示される2価基を意味し、を意味し、R1、R2、R3およびR4は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、または低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アラルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ基、或いは不飽和脂肪族鎖を意味し、R5は、水素原子、または低級アルキル、シクロアルキル、アリール、低級アラルキル、低級アルコキシ、(低級)アルキルカルボニル、ペルハロ(低級)アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニル基を意味し、R6、R7、R8およびR9は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、または低級アルキル、シクロアルキル、低級ペルハロアルキル、アリール、低級アラルキル、低級アルコキシ、ホルミル、(低級)アルキルカルボニル、(低級)アルキルカルボニルオキシ、ペルハロ(低級)アルキルカルボニル、ペルハロ(低級)アルキルカルホニルオキシ、(低級)アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、ハロゲン、任意に置換されていてもよいカルボンアミド、アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニル基、或いは不飽和脂肪族鎖を意味し、R6とR7、R5とR8、およびR8とR9は結合して環を形成していてもよく、R10は、水素原子、低級アルキル基、アリール基、不飽和脂肪族鎖、アラルキルR11は、酸素原子、イオウ原子、またはN-R14基を意味し、R12は、水素原子、または低級アルキル、シクロアルキル、アリールもしくは低級アラルキル基、または不飽和脂肪族鎖(これらはそれぞれ1もしくは2以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい)、低級ペルハロアルキル基、アミノ、(低級)アルキルアミノ、(低級)ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールカルボニル、アルキルカルボニルもしくはアルコキシカルボニル基、または低級アルコキシ基を意味し、R13は、水素原子、または低級アルキル、シクロアルキル、カルボキシル、(低級)アルキルオキシカルボニルもしくは任意に置換されていてもよいカルボンアミド基、または不飽和脂肪族鎖を意味し、R14は、水素原子、または低級アルキル基、不飽和脂肪族鎖、低級アラルキルもしくはアリール基を意味し、R1-R2、R2-R3およびR3-R4は、ヘテロ原子を含み、または含まない、別の芳香環または非芳香環の一部を形成していてもよく、R9およびR12は結合して、少なくとも5員環、好ましくは6員環の飽和または不飽和の環を形成していてもよく、この環は数個のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに互いに独立してヒドロキシル基、または低級アルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アラルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ基または不飽和脂肪族鎖でよい1または2以上の基で置換されていてもよい。10.請求の範囲第1項ないし第9項のいずれか1項に記載の一般式Iで示される少なくとも1種の誘導体を有効成分として含有することを特徴とする薬剤組成物。11.請求の範囲第1項ないし第9項のいずれか1項に記載の一般式Iで示される誘導体を化粧用の有効化合物として含有することを特徴とする化粧用組成物。12.下記反応のいずれか1つを実施することを特徴とする、請求の範囲第1項ないし第9項のいずれか1項に記載の一般式Iで示される誘導体の製造方法: 12.1.下記一般式IIaまたはIIb(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R13、X、YおよびZは上記と同じ意味)で示される化合物を、アシル化剤(酸塩化物、酸無水物、クロロギ酸エステル、またはイソシアネート)と反応させるか、エステルとエステル交換反応させて、下記一般式I'a(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R12、R13、U、V、X、YおよびZは上記と同じ意味)で示される誘・・・

C07D221/10 , A61K 7/00 , A61K 31/40 AAE , A61K 31/435 AAB , A61K 31/55 AAF , A61K 31/55 AAH , A61K 31/55 AAK , A61K 31/55 AAM , A61K 31/55 ACZ , A61K 31/55 ADU , C07D471/04 103 , C07D471/14 101 , C07D487/04 150

C07D221/10 , A61K 7/00 D , A61K 31/40 AAE , A61K 31/435 AAB , A61K 31/55 AAF , A61K 31/55 AAH , A61K 31/55 AAK , A61K 31/55 AAM , A61K 31/55 ACZ , A61K 31/55 ADU , C07D471/04 103 A , C07D471/14 101 , C07D487/04 150

Cited by examiner (10)

特開昭60-100576
特公昭40-014036
特開平3-109385

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Cited by examiner (17)

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HETEROCYCLES, 1986, Vol.24, No.9, pp.2619-2627
SYNTHETIC COMMUNICATIONS, 1993, Vol.23, No.3, pp.379-388

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