マトリクス金属プロテイナーゼ阻害薬としてのN-ヒドロキシ-2-(アルキル、アリールまたはヘテロアリールスルファニル、スルフィニルまたはスルホニル)-3-置換アルキル、アリールまたはヘテロアリールアミド | 特許情報

【要約】マトリクス金属プロテイナーゼ(MMP)は、結合組織や基底膜の病理学的破壊に関係している酵素群である。これらの亜鉛含有エンドペプチダーゼは、コラゲナーゼ、ストロメリシンおよびゼラチナーゼを含む酵素のいくつかのサブセットからなる。一種の炎症誘発性サイトカインであるTNF-α変換酵素(TACE)は、膜結合性TNF-α前駆タンパクからのTNF-αの形成を触媒する。それゆえ、MMPおよびTACEに対する低分子阻害薬は、様々な疾患状態を治療するのに有効であると期待される。本発明は、式(I):[式中、R2およびR3はヘテロ環を形成し、AはS、S(O)またはS(O)2であり、R1およびR4は明細書中に定義されている]で示される、関節炎、腫瘍の転移、組織潰瘍、異常創傷治癒、歯周疾患、骨疾患、糖尿病(インスリン抵抗性)およびHIV感染症の治療用の、マトリクス金属プロテイナーゼ(MMP)およびTNF-α変換酵素(TACE)に対する低分子量非ペプチド系阻害薬を提供する。

式:[式中、 R1は、所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていてもよい、炭素数1〜18のアルキル; 所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていてもよい、1〜3個の二重結合を有する炭素数3〜18のアルケニル; 所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていてもよい、1〜3個の三重結合を有する炭素数3〜18のアルキニル; 所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていてもよい、炭素数6〜10のアリール; 所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていてもよい、炭素数3〜8のシクロアルキル; 所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていてもよい、O、SまたはNR7から選択される1個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の単環式または二環式の5〜10員ヘテロ環;あるいは、ヘテロアリール-(CH2)0-6-(ここで、ヘテロアリール基は、O、SおよびNから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含む5〜6員であり、所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていてもよい); Aは、-S-、-SO-または-SO2-; R2およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に、所望により、1または2個の二重結合を有していてもよい、O、SまたはN-R7を含む5〜7員ヘテロ環を形成する; R4は、水素; 所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていてもよい、炭素数1〜6のアルキル; 所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていてもよい、1〜3個の二重結合を有する炭素数3〜18のアルケニル; 所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていてもよい、1〜3個の三重結合を有する炭素数3〜18のアルキニル; 所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていてもよい、フェニルまたはナフチル; 所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていてもよい、C3-C8シクロアルキルまたはビシクロアルキル;あるいは、所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていてもよい、O、SまたはNR7から選択される1個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の単環式または二環式の5〜10員ヘテロ環; R5は、H、C7-C11アロイル、C2-C6アルカノイル、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、CHO、C1-C6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C3-C6アルケニルオキシ、C3-C6アルキニルオキシ、C1-C6アルコキシアリール、C1-C6アルコキシヘテロアリール、C1-C6アルキルアミノ-C1-C6アルコキシ、C1-C2アルキレンジオキシ、アリールオキシ-C1-C6アルキルアミン、C1-C12ペルフルオロアルキル、S(O)n-C1-C6アルキル、S(O)n-アリール(ここで、nは、0、1または2);OCOO-C1-C6アルキル、OCOOアリール、OCONR6、COOH、COO-C1-C6アルキル、COOアリール、CONR6R6、CONHOH、NR6R6、SO2NR6R6、NR6SO2アリール、-NR6CONR6R6、NHSO2CF3、SO2NHヘテロアリール、SO2NHCOアリール、CONHSO2-C1-C6アルキル、CONHSO2アリール、SO2NHCOアリール、CONHSO2-C1-C6アルキル、CONHSO2アリール、NH2、OH、アリール、ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキル、あるいは;O、SまたはNR7から選択される1個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の単環式または二環式の5〜10員ヘテロ環(ここで、C1-C6アルキルは、直鎖または有枝鎖であり、ヘテロアリールは、O、SまたはNR7から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式または二環式の5〜10員ヘテロアリール基であり、また、アリールは、所望により、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシまたはヒドロキシから選択される1または2個の基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである); R6は、H;所望により、OHで置換されていてもよいC1-C18アルキル;C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C1-C6ペルフルオロアルキル、S(O)n-C1-C6アルキルS(O)nアリール(ここで、nは、0、1または2);あるいは、COヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、O、SまたはNR7から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式または二環式の5〜10員ヘテロアリール基であり、また、アリールは、所望により、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシまたはヒドロキシから選択される1または2個の基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである); R7は、C7-C11アロイル、C2-C6アルカノイル、C1-C12ペルフルオロアルキル、S(O)n-C1-C6-アルキル、S(O)n-アリール(ここで、nは、0、1または2);COO-C1-C6-アルキル、COOアリール、CONHR6、CONR6R6、CONHOH、SO2NR6R6、SO2CF3、SO2NHヘテロアリール、SO2NHCOアリール、CONHSO-C1-C6-アルキル、CONHSO2アリール、アリールまたはヘテロアリール(ここで、アリールは、所望により、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシまたはヒドロキシから独立して選択される1または2個の基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり、また、ヘテロアリールは、O、SまたはN-C1-C6アルキルから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式または二環式の5〜10員ヘテロアリール基である); 所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていてもよい、炭素数1〜18のアルキル; 所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていてもよい、1〜3個の二重結合を有する炭素数3〜18のアルケニル; 所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていてもよい、1〜3個の三重結合を有する炭素数3〜18のアルキニル; 炭素数7〜16のアリールアルキル(ここで、アリールは、所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていてもよい); 炭素数13〜18のビフェニルアルキル(ここで、ビフェニルは、所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていてもよい); 炭素数8〜16のアリールアルケニル(ここで、アリールは、所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていてもよい); 炭素数4〜12のシクロアルキルアルキルまたはビシクロアルキルアルキル(ここで、シクロアルキルまたはビシクロアルキル基は、所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていてもよい); 所望により、R5から独立して選択される1または2個の基で置換されていてもよい、O、SまたはN-C1-C6アルキルから選択される1個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の単環式または二環式のヘテロ環;あるいは、 R8R9N-C1-C6-アルコキシアリール-C1-C6アルキル(ここで、R8およびR9は、独立して、C1-C6アルキルから選択されるか、あるいは、R8およびR9は、介在する窒素と共に、所望により、酸素原子を含む飽和5〜7員ヘテロ環を形成し、また、アリール基は、フェニルまたはナフチルである)]で示される化合物またはその医薬上許容される塩。

C07C323/60 , A61K 31/16 , A61K 31/165 , A61K 31/341 , A61K 31/351 , A61K 31/381 , A61K 31/40 , A61K 31/41 , A61K 31/4164 , A61K 31/4184 , A61K 31/423 , A61K 31/426 , A61K 31/428 , A61K 31/4402 , A61K 31/4406 , A61K 31/445 , A61K 31/4535 , A61K 31/47 , A61K 31/495 , A61K 31/4965 , A61K 31/5375 , A61K 31/55 , A61P 1/04 , A61P 1/14 , A61P 3/10 , A61P 9/02 , A61P 9/04 , A61P 29/00 , A61P 29/00 101 , A61P 31/18 , A61P 37/06 , C07C317/44 , C07C317/46 , C07D207/12 , C07D211/54 , C07D213/56 , C07D213/89 , C07D215/38 , C07D233/02 , C07D233/64 104 , C07D233/64 106 , C07D233/84 , C07D235/28 , C07D241/12 , C07D257/04 , C07D263/58 , C07D277/36 , C07D277/76 , C07D295/08 , C07D307/30 , C07D307/64 , C07D309/12 , C07D333/28 , C07D333/34

C07C323/60 , A61K 31/16 , A61K 31/165 , A61K 31/341 , A61K 31/351 , A61K 31/381 , A61K 31/40 , A61K 31/41 , A61K 31/4164 , A61K 31/4184 , A61K 31/423 , A61K 31/426 , A61K 31/428 , A61K 31/4402 , A61K 31/4406 , A61K 31/445 , A61K 31/4535 , A61K 31/47 , A61K 31/495 , A61K 31/4965 , A61K 31/5375 , A61K 31/55 , A61P 1/04 , A61P 1/14 , A61P 3/10 , A61P 9/02 , A61P 9/04 , A61P 29/00 , A61P 29/00 101 , A61P 31/18 , A61P 37/06 , C07C317/44 , C07C317/46 , C07D207/12 , C07D211/54 , C07D213/56 , C07D213/89 , C07D215/38 , C07D233/02 , C07D233/64 104 , C07D233/64 106 , C07D233/84 , C07D235/28 , C07D241/12 , C07D257/04 N , C07D263/58 , C07D277/36 , C07D277/76 , C07D295/08 Z , C07D295/08 A , C07D307/30 , C07D307/64 , C07D309/12 , C07D333/28 , C07D333/34

審査官引用 (11件)

特開平3-200772
特開昭53-103430
特開昭52-144601

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