カテプシンインヒビターとしての化合物および薬学的組成物 | 特許情報

【要約】本出願は、システインプロテアーゼ活性に関連する疾患(特に、カテプシンSの活性に関連する疾患)を処置するための化合物および組成物に関する。システインプロテアーゼは、酵素の触媒部位中のシステイン残基の存在によって特徴付けられるペプチドのクラスを示す。システインプロテアーゼは、タンパク質の正常な分解および処理に関係する。しかし、システインプロテアーゼの異常な活性は、病理学的結果を有し得る。これに関連して、特定のシステインプロテアーゼは、複数の疾患状態(関節炎、筋ジストロフィー、炎症、腫瘍浸潤、糸球体腎炎、マラリア、歯周疾患、異染性白質萎縮などを含む)と関連する。カテプシンS活性の増加は、複数の疾患の病理および/または症状の一因となる。従って、カテプシンSプロテアーゼの活性を阻害する分子は、このような疾患の処置において治療剤として有用である。

以下の式I:【化1】の化合物、そのNオキシド誘導体、プロドラック誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物;ならびにこのような化合物とそのNオキシド誘導体、プロドラック誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物の薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、ここで、 X1およびX2は、両方メチレンであり、またはX1は、エチレンであり、かつX2は、結合であり; R1は、水素であり、そしてR2は、シアノ、ヘテロ(C5)アリールもしくは(C1-4)アルキル置換へテロ(C5)アリールであり、またはR1およびR2の両方は、水素、ハロ、(C1-4)アルキルもしくは-X3OR9であり、ここで、X3およびR9は、以下に定義される通りであり、またはR1およびR2は、R1およびR2の両方が結合する炭素原子と一緒になって(C3-8)シクロアルキレンもしくは(C3-8)ヘテロシクロアルキレンを形成し; R3は、-CR5=CHR6または-CR7=NR8であり、ここで、R5およびR6は、R5およびR6が結合する原子と一緒になって(C2-6)アルケニル、(C5-12)シクロアルケニル、ヘテロ(C5-12)シクロアルケニル、(C6-12)アリール、ヘテロ(C6-12)アリール、(C9-12)ビシクロアリールもしくはヘテロ(C8-12)ビシクロアリールを形成し、そしてR7およびR8は、R7およびR8が結合する原子と一緒になってヘテロ(C5-12)シクロアルケニル、ヘテロ(C6-12)アリール、もしくはヘテロ(C8-12)ビシクロアリールを形成し、ここで、R3は、必要に応じて、(C1-4)アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1-4)アルキル、ニトロ、-X3NR9R9、-X3OR9、-X3SR9、-X3C(O)NR9R9、-X3C(O)OR9、-X3S(O)R10、-X3S(O)2R10、および-X3C(O)R10からなる群から独立して選択される1〜5個の基によって置換され、ここで、X3は、結合または(C1-2)アルキレンであり、R9(各々独立して存在する)は、水素、(C1-3)アルキルまたはハロ置換(C1-3)アルキルであり、そしてR10は、(C1-3)アルキルまたはハロ置換(C1-3)アルキルであり;そして R4は、-C(O)X4R11または-S(O)2X4R11であり、ここで、X4は、結合、-O-、または-NR12-であり、ここで、R12は、水素または(C1-6)アルキルであり、そしてR11は、(i)-OR13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR14C(O)R13、-NR14C(O)OR13、-NR14C(O)NR13R14または-NR14C(NR14)NR13R14によって必要に応じて置換された(C1-6)アルキルであり、ここで、R13は、(C3-12)シクロアルキル(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-3)アルキル、(C6-12)アリール(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-3)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルもしくはヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルであり、そしてR14(各々独立して存在する)は、水素もしくは(C1-6)アルキルであり、または(ii)(C3-12)シクロアルキル(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-3)アルキル、(C6-12)アリール(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-3)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルもしくはヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルであり、または(iii)-X5OR15、-X5SR15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15、-X5C(O)R15、-X5C(O)OR15、-X5C(O)NR15R16、-X5NR15R16、-X5NR16C(O)R15、X5NR16C(O)OR15、-X5NR16C(O)NR15R16もしくは-X5NR16C(NR16)NR15R16により置換された(C3-6)シクロアルキル(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-6)シクロアルキル(C0-3)アルキル、フェニル(C0-3)アルキルもしくはヘテロ(C5-6)アリール(C0-3)アルキルであり、ここで、X5は、結合もしくはメチレンであり、R15は、(C3-6)シクロアルキル(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-6)シクロアルキル(C0-3)アルキル、フェニル(C0-3)アルキルもしくはヘテロ(C5-6)アリール(C0-3)アルキルであり、そしてR16は、水素もしくは(C1-6)アルキルであり;ここで、R4は、必要に応じて1〜5個の置換基をさらに含み、この置換基は、脂環式環系もしくは芳香族環系内に存在する場合、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキリデン、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロ置換(C1-3)アルキル、-X5NR17R17、-X5NR17C(O)OR17、-X5NR17C(O)NR17R17、-X5NR17C(NR17)NR17R17、-X5OR17、-X5SR17、-X5C(O)OR17、-X5C(O)NR17R17、-X5S(O)2NR17R17、-X5P(O)(OR8)OR17、-X5OP(O)(OR8)OR17、-X5NR17C(O)R18、-X5S(O)R18、-X5S(O)2R18および-X5C(O)R18からなる群から独立して選択される基であり、脂肪族部分内に存在する場合、シアノ、ハロ、ニトロ、-NR17R17、-NR17C(O)OR17、-NR17C(O)NR17R17、-NR17C(NR17)NR17R17、-OR17、-SR17、-C(O)OR17、-C(O)NR17R17、-S(O)2NR17R17、-P(O)(OR17)OR17、-OP(O)(OR17)OR17、-NR17C(O)R18、-S(O)R18、-S(O)2R18および-C(O)R18からなる群から独立して選択される基であり、ここで、X5は、結合もしくは(C1-6)アルキレンであり、R17(各々独立して存在する)は、水素、(C1-6)アルキルもしくはハロ置換(C1-3)アルキルであり、そしてR18は、(C1-6)アルキルもしくはハロ置換(C1-3)アルキルである、化合物。

C07C317/48 , A61K 31/277 , A61K 31/341 , A61K 31/343 , A61K 31/357 , A61K 31/381 , A61K 31/405 , A61K 31/42 , A61K 31/44 , A61K 31/4402 , A61K 31/4406 , A61K 31/4409 , A61K 31/455 , A61K 31/47 , A61K 31/495 , A61K 31/4965 , A61K 31/5375 , A61K 31/5377 , A61P 3/10 , A61P 5/14 , A61P 11/00 , A61P 11/06 , A61P 17/00 , A61P 19/02 , A61P 21/04 , A61P 25/28 , A61P 29/00 , A61P 37/02 , A61P 37/08 , C07D209/08 , C07D209/46 , C07D211/66 , C07D213/34 , C07D213/56 , C07D213/71 , C07D213/75 , C07D213/81 , C07D213/82 , C07D213/89 , C07D215/48 , C07D215/54 , C07D241/24 , C07D261/08 , C07D295/20 , C07D307/68 , C07D307/85 , C07D317/68 , C07D333/28 , C07D333/34 , C07D333/38 , C07D333/40 , C07D333/70 , C07M 7:00

C07C317/48 , A61K 31/277 , A61K 31/341 , A61K 31/343 , A61K 31/357 , A61K 31/381 , A61K 31/405 , A61K 31/42 , A61K 31/44 , A61K 31/4402 , A61K 31/4406 , A61K 31/4409 , A61K 31/455 , A61K 31/47 , A61K 31/495 , A61K 31/4965 , A61K 31/5375 , A61K 31/5377 , A61P 3/10 , A61P 5/14 , A61P 11/00 , A61P 11/06 , A61P 17/00 , A61P 19/02 , A61P 21/04 , A61P 25/28 , A61P 29/00 , A61P 37/02 , A61P 37/08 , C07D209/08 , C07D209/46 , C07D211/66 , C07D213/34 , C07D213/56 , C07D213/71 , C07D213/75 , C07D213/81 , C07D213/82 , C07D213/89 , C07D215/48 , C07D215/54 , C07D241/24 , C07D261/08 , C07D295/20 A , C07D295/20 Z , C07D307/68 , C07D307/85 , C07D317/68 , C07D333/28 , C07D333/34 , C07D333/38 , C07D333/40 , C07D333/70 , C07M 7:00

4C023HA02 , 4C023HA03 , 4C031MA01 , 4C031NA10 , 4C037MA02 , 4C037QA13 , 4C054AA02 , 4C054CC02 , 4C054DD01 , 4C054EE01 , 4C054FF30 , 4C054FF31 , 4C055AA01 , 4C055AA17 , 4C055BA01 , 4C055BA02 , 4C055BA06 , 4C055BA20 , 4C055BB02 , 4C055BB09 , 4C055BB11 , 4C055CA01 , 4C055CA02 , 4C055CA06 , 4C055CA34 , 4C055CA58 , 4C055CB02 , 4C055CB09 , 4C055CB11 , 4C055DA01 , 4C055DA46 , 4C055DA58 , 4C055DB02 , 4C055DB09 , 4C055DB11 , 4C056AA01 , 4C056AB01 , 4C056AC01 , 4C056AD01 , 4C056AE03 , 4C056FA03 , 4C056FA12 , 4C056FB01 , 4C056FC01 , 4C086AA01 , 4C086AA02 , 4C086AA03 , 4C086AA04 , 4C086BA03 , 4C086BA06 , 4C086BA13 , 4C086BB02 , 4C086BB03 , 4C086BC10 , 4C086BC13 , 4C086BC17 , 4C086BC28 , 4C086BC48 , 4C086BC50 , 4C086BC67 , 4C086BC73 , 4C086GA07 , 4C086GA09 , 4C086GA16 , 4C086MA01 , 4C086MA04 , 4C086NA14 , 4C086ZA02 , 4C086ZA36 , 4C086ZA59 , 4C086ZA94 , 4C086ZA96 , 4C086ZB07 , 4C086ZB13 , 4C086ZB15 , 4C086ZC06 , 4C086ZC35 , 4C204BB01 , 4C204CB04 , 4C204DB01 , 4C204DB30 , 4C204EB01 , 4C204EB02 , 4C204FB01 , 4C204FB15 , 4C204FB28 , 4C204GB01 , 4C204GB22 , 4C206AA01 , 4C206AA02 , 4C206AA03 , 4C206AA04 , 4C206JA19 , 4C206KA01 , 4C206KA17 , 4C206MA01 , 4C206MA04 , 4C206NA14 , 4C206ZA02 , 4C206ZA36 , 4C206ZA59 , 4C206ZA94 , 4C206ZA96 , 4C206ZB07 , 4C206ZB13 , 4C206ZB15 , 4C206ZC06 , 4C206ZC35 , 4H006AA01 , 4H006AA03 , 4H006AB20 , 4H006TA02 , 4H006TB55

審査官引用 (2件)

プロテアーゼ阻害剤としての新規化合物及び組成物
公報種別：公表公報出願番号：特願2000-605556 出願人：アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
有機EL素子の製造方法と装置
公報種別：公開公報出願番号：特願平11-221186 出願人：北陸電気工業株式会社

審査官引用 (2件)

Biochemical Society Transactions, 1990, 18(2), p.316
Biochemical Society Transactions, 1990, 18(2), p.316