VAL-4により媒介される白血球接着を阻害する多環式化合物 | 特許情報

【要約】VLA-4を結合する化合物が開示される。これらの化合物の特定のものはまた、白血球接着、特に、VLA-4により媒介される白血球接着を阻害する。このような化合物は、哺乳動物患者(例えば、ヒト)における、喘息、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化、AIDS痴呆、糖尿病、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、組織移植、腫瘍転移、および心筋虚血のような炎症性疾患を処置する際に有用である。この化合物はまた、多発性硬化症のような炎症性脳疾患の処置のために、投与され得る。

以下の式Iの化合物であって:【化1】ここで環Aは、多環式架橋シクロアルキル基、多環式架橋シクロアルケニル基または多環式架橋複素環式基がラクタムを含有しない場合、多環式架橋複素環式基であり、さらにここで、該多環式架橋シクロアルキル基、該多環式架橋シクロアルケニル基または該多環式架橋複素環式基は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシルシクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環式、カルボキシル置換複素環式、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオアルボニルアミノ、-OS(O)2-アルキル、-OS(O)2-置換アルキル、-OS(O)2-アリール、-OS(O)2-置換アリール、-OS(O)2-ヘテロアリール、-OS(O)2-置換ヘテロアリール、-OS(O)2-複素環式、-OS(O)2-置換複素環式、-OS(O)2-NRR(ここで各Rは、独立して水素またはアルキルである)、-NRS(O)2-アルキル、-NRS(O)2-置換アルキル、-NRS(O)2-アリール、-NRS(O)2-置換アリール、-NRS(O)2-ヘテロアリール、-NRS(O)2-置換ヘテロアリール、-NRS(O)2-複素環式、-NRS(O)2-置換複素環式、-NRS(O)2-NR-アルキル、-NRS(O)2-NR-置換アルキル、-NRS(O)2-NR-アリール、-NRS(O)2-NR-置換アリール、-NRS(O)2-NR-ヘテロアリール、-NRS(O)2-NR-置換ヘテロアリール、-NRS(O)2-NR-複素環式、-NRS(O)2-NR-置換複素環式(ここでRは、水素またはアルキルである)、-N[S(O)2-R’]2および-N[S(O)2-NR’]2(ここで各R’は独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から選択される)、モノ-アルキルアミノおよびジ-アルキルアミノ、モノ-(置換アルキル)アミノおよびジ-(置換アルキル)アミノ、モノ-アリールアミノおよびジ-アリールアミノ、一置換アリールアミノおよび二置換アリールアミノ、モノ-ヘテロアリールアミノおよびジ-ヘテロアリールアミノ、一置換ヘテロアリールアミノおよび二置換ヘテロアリールアミノ、モノ-複素環式アミノおよびジ-複素環式アミノ、一置換複素環式アミノおよび二置換複素環式アミノ、(アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式から選択される)異なる置換基を有する非対称二置換アミン、ならびに従来のブロッキング基(例えば、Boc、Cbz、ホルミルなど)によりブロックされたアミノ基を有する置換アルキル、基または-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-置換アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-置換シクロアルキル、-SO2-アリール、-SO2-置換アリール、-SO2-ヘテロアリール、-SO2-置換ヘテロアリール、-SO2-複素環式、-SO2-置換複素環式および-SO2NRR(ここでRは水素またはアルキル)で置換されたアルキル/置換アルキル基からなる群から選択される1〜3個の置換基で、置換され得る任意の環原子上で、必要に応じて置換され; R1は、以下: (a)-(CH2)X-Ar-R5であって、ここでR5が-O-Z-NR6R6’および-O-Z-R7からなる群から選択される場合、R6およびR6’は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式からなる群から独立して選択され、そしてR6およびR6’が複素環式または置換複素環式を形成するように連結される場合、R7は複素環式および置換複素環式からなる群から選択され、そしてZは-C(O)-および-SO2-からなる群から選択され、 Arは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであり、 xは、1〜4の整数である化合物;ならびに (b)Ar1-Ar2-C1-10アルキル-、Ar1-Ar2-C2-10アルケニル-およびAr1-Ar2-C2-10アルキニル-であって、ここで、Ar1およびAr2は、独立してアリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、Rbから独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換され;アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Raから独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換される化合物;からなる群から選択され、 R2は、水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1-10アルキルからなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Raから選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換され、そしてアリールおよびヘテロアリールは、Rbから独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換され; R3は、水素、Raから独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されるC1-10アルキル、およびRbから独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されるCyからなる群から選択され; Raは、Cy、-ORd、-NO2、ハロゲン-S(O)mRd、-SRd、-S(O)2ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CRfRg)nNRdRe、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nCONRdRe、-OC(O)Rd、-CN、-C(O)NRdRe、-NrdC(O)Re、-OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、CF3、および-OCF3からなる群から選択され;ここでCyは、Rcから独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換され; Rbは、Ra、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリール、C1-10アルキルからなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アリール、およびヘテロアリールは、Rcから独立して選択される群で必要に応じて置換され; Rcは、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、アリール、アリールC1-4-アルキル、ヒドロキシ、CF3およびアリールオキシからなる群から選択され、; RdおよびReは、ハロゲン、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、CyおよびCy-C1-10アルキルから独立して選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびCyは、Rcから独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されるか;またはRdおよびReは、これらが結合される原子と共に、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む、5〜7員環の複素環式環を形成し; RfおよびRgは、水素、C1-10アルキル、Cy、およびCy-C1-10アルキルから独立して選択されるか;またはRfおよびRgは、これらが結合される炭素と共に、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を含む、5〜7員環の環を形成し; Rhは、水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、シアノ、アリール、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-10アルキル、または-SO2Riからなる群より選択され;ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、必要に応じて、Raから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;そしてアリールおよびヘテロアリールは、各々必要に応じて、Rbから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され; Riは、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、およびアリールからなる群より選択され;ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは、各々必要に応じて、Rcから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され; Cyは、シクロアルキル、複素環式、アリール、またはヘテロアリールであり; X1は、-C(O)ORd、-P(O)(ORd)(ORe)、-P(O)(Rd)(ORe)、-S(O)mORd、-C(O)NRdRh、および-5-テトラゾリルからなる群から選択され; mは、1〜2の整数であり; nは、1〜10の整数である;化合物、ならびに、薬学的に受容可能なそれらの塩。

C07C271/44 , A61K 31/192 , A61K 31/216 , A61K 31/42 , A61K 31/426 , A61K 31/4418 , A61K 31/495 , A61K 31/54 , A61P 1/00 , A61P 3/10 , A61P 9/10 , A61P 11/00 , A61P 11/06 , A61P 13/12 , A61P 17/00 , A61P 17/06 , A61P 19/02 , C07C233/63 , C07C255/60 , C07C271/22 , C07D213/80 , C07D213/89 , C07D261/08 , C07D277/28 , C07D295/20

C07C271/44 , A61K 31/192 , A61K 31/216 , A61K 31/42 , A61K 31/426 , A61K 31/4418 , A61K 31/495 , A61K 31/54 , A61P 1/00 , A61P 3/10 , A61P 9/10 , A61P 11/00 , A61P 11/06 , A61P 13/12 , A61P 17/00 , A61P 17/06 , A61P 19/02 , C07C233/63 , C07C255/60 , C07C271/22 , C07D213/80 , C07D213/89 , C07D261/08 , C07D277/28 , C07D295/20 A , C07D295/20 Z

4C033AD06 , 4C033AD13 , 4C033AD17 , 4C033AD20 , 4C055AA17 , 4C055BA02 , 4C055BA03 , 4C055BA42 , 4C055CA02 , 4C055CA27 , 4C055CA33 , 4C055CB03 , 4C055DA01 , 4C056AA01 , 4C056AB01 , 4C056AC01 , 4C056AD01 , 4C056AE03 , 4C056FA03 , 4C056FA04 , 4C056FA14 , 4C056FA16 , 4C056FC01 , 4C086AA01 , 4C086AA02 , 4C086AA03 , 4C086BC17 , 4C086BC50 , 4C086BC67 , 4C086BC88 , 4C086MA04 , 4C086MA35 , 4C086MA52 , 4C086NA14 , 4C086ZA16 , 4C086ZA45 , 4C086ZA59 , 4C086ZA66 , 4C086ZA81 , 4C086ZA89 , 4C086ZA96 , 4C086ZB11 , 4C086ZB13 , 4C086ZB15 , 4C206AA01 , 4C206AA02 , 4C206AA03 , 4C206GA06 , 4C206GA07 , 4C206GA16 , 4C206GA32 , 4C206KA01 , 4C206KA09 , 4C206MA04 , 4C206MA55 , 4C206MA72 , 4C206NA14 , 4C206ZA16 , 4C206ZA36 , 4C206ZA45 , 4C206ZA59 , 4C206ZA66 , 4C206ZA68 , 4C206ZA81 , 4C206ZA89 , 4C206ZA96 , 4C206ZB11 , 4C206ZB13 , 4C206ZB15 , 4H006AA01 , 4H006AA03 , 4H006AB24 , 4H006BJ30 , 4H006BS10 , 4H006RA06 , 4H006RA22

審査官引用 (4件)

インテグリンインヒビターとしてのフェニルアラニン誘導体
公報種別：公表公報出願番号：特願2000-553400 出願人：セルテックセラピューティックスリミテッド
白血球接着のインヒビター
公報種別：公表公報出願番号：特願平8-504401 出願人：アセナニューロサイエンシーズ,インコーポレイテッド
N-アルカノイルフェニルアラニン誘導体
公報種別：公表公報出願番号：特願2000-507644 出願人：エフ.ホフマン-ラロシュアーゲー

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