BDNFは高親和性にプロペプチドを結合して一般的なVal66Met多型は相互作用を弱める

UEGAKI Koichi; UEGAKI Koichi; KUMANOGOH Haruko; KUMANOGOH Haruko; MIZUI Toshiyuki; MIZUI Toshiyuki; HIROKAWA Takatsugu; HIROKAWA Takatsugu; HIROKAWA Takatsugu; ISHIKAWA Yasuyuki; ISHIKAWA Yasuyuki; KOJIMA Masami; KOJIMA Masami; KOJIMA Masami

文献

J-GLOBAL ID：201702289664440451 整理番号：17A0865839

BDNFは高親和性にプロペプチドを結合して一般的なVal66Met多型は相互作用を弱める

BDNF Binds Its Pro-Peptide with High Affinity and the Common Val66Met Polymorphism Attenuates the Interaction

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資料名：
巻： 18 号： 5 ページ： WEB ONLY 発行年： 2017年05月
JST資料番号： U7038A ISSN： 1422-0067 CODEN： IJMCFK 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：スイス (CHE) 言語：英語 (EN)

ほとんどの成長因子は,前駆体としてまず合成され,その後生物活性成熟ドメインおよびプロドメインに切断されるが,プロドメインの生物学的役割はほとんど理解されていない。本研究では,ニューロンの生存,分化およびシナプス可塑性を促進する脳由来神経栄養因子(BDNF)のプロドメイン(またはプロペプチド)を調べた。BDNFプロペプチドは,前駆体BDNFの後処理生成物である。表面プラズモン共鳴および生化学実験により,BDNFプロペプチドが成熟BDNFには高親和性で結合するが,他の神経成長因子には結合しないことを初めて示した。この相互作用は中性pHよりも酸性pHにおいてより強く,この結合が,細胞外空間ではなく小胞輸送のような細胞内区画において重要であることを示唆した。一般的なVal66Met BDNF多型は,プロドメイン内のメチオニンはバリンに置き換わり,ヒト脳機能およびBDNFの活性依存性分泌に影響を及ぼす。著者らは,この変異がBDNFとプロペプチドとの相互作用に及ぼす影響を調べた。興味深いことに,Val66Met多型はBDNFとそのプロペプチドのヘテロダイマー複合体を安定化させた。そのうえ,Val型プロペプチドと比較して,Met型プロペプチドとの複合体は,酸性および中性の両方のpHにおいてより安定であり,Val66Met BDNF多型がより安定な複合体を形成することを示唆した。計算機モデリングにより,BDNFおよびそのプロペプチドの相互作用におけるVal66Met突然変異の役割に対する解釈が示された。最後に電気生理学的実験を行い,BDNFとプレインキュベートされたとき,BDNFプロペプチドがBDNFによる海馬の長期抑制(LTD)を阻害する能力を弱めることを示し,これはBDNFプロペプチドがBDNFと直接相互作用し,それによりその利用可能性を阻害する可能性を示唆していた。以前にはBDNFプロドメインがシャペロン様機能を発揮し,BDNFタンパク質の折りたたみを補助することが報告されていた。しかし本研究の結果は,BDNF前駆体のタンパク質分解切断後のBDNFプロドメイン(またはプロペプチド)の新たな役割を示唆し,Val66Met多型についての洞察を示した。(翻訳著者抄録)

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サイトカイン , 中枢神経系

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