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J-GLOBAL ID：201802221750899088   整理番号：18A1155081

PINK1 p.I368N変異は蛋白質安定性とユビキチンキナーゼ活性に影響する【JST・京大機械翻訳】

The PINK1 p.I368N mutation affects protein stability and ubiquitin kinase activity

著者 (31件)： Ando Maya (Department of Neuroscience, Mayo Clinic, Jacksonville, USA) ,  Fiesel Fabienne C. (Department of Neuroscience, Mayo Clinic, Jacksonville, USA) ,  Fiesel Fabienne C. (Mayo Clinic Graduate School of Biomedical Sciences, Jacksonville, USA) ,  Hudec Roman (Department of Neuroscience, Mayo Clinic, Jacksonville, USA) ,  Caulfield Thomas R. (Department of Neuroscience, Mayo Clinic, Jacksonville, USA) ,  Caulfield Thomas R. (Mayo Clinic Graduate School of Biomedical Sciences, Jacksonville, USA) ,  Ogaki Kotaro (Department of Neuroscience, Mayo Clinic, Jacksonville, USA) ,  Gorka-Skoczylas Paulina (Department of Medical Genetics, Institute of Mother and Child, Warsaw, Poland) ,  Gorka-Skoczylas Paulina (Institute of Genetics and Biotechnology, Faculty of Biology, Warsaw University, Warsaw, Poland) ,  Koziorowski Dariusz (Department of Neurology, Faculty of Health Science, Medical University of Warsaw, Warsaw, Poland) ,  Friedman Andrzej (Department of Neurology, Faculty of Health Science, Medical University of Warsaw, Warsaw, Poland) ,  Chen Li (Neuroregeneration and Stem Cell Programs, Institute for Cell Engineering, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, USA) ,  Chen Li (Solomon H. Snyder Department of Neuroscience, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, USA) ,  Chen Li (Adrienne Helis Malvin Medical Research Foundation, New Orleans, USA) ,  Dawson Valina L. (Neuroregeneration and Stem Cell Programs, Institute for Cell Engineering, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, USA) ,  Dawson Valina L. (Solomon H. Snyder Department of Neuroscience, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, USA) ,  Dawson Valina L. (Adrienne Helis Malvin Medical Research Foundation, New Orleans, USA) ,  Dawson Valina L. (Department of Neurology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, USA) ,  Dawson Valina L. (Department of Physiology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, USA) ,  Dawson Ted M. (Neuroregeneration and Stem Cell Programs, Institute for Cell Engineering, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, USA) ,  Dawson Ted M. (Solomon H. Snyder Department of Neuroscience, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, USA) ,  Dawson Ted M. (Adrienne Helis Malvin Medical Research Foundation, New Orleans, USA) ,  Dawson Ted M. (Department of Neurology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, USA) ,  Dawson Ted M. (Department of Pharmacology and Molecular Sciences, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, USA) ,  Bu Guojun (Department of Neuroscience, Mayo Clinic, Jacksonville, USA) ,  Bu Guojun (Mayo Clinic Graduate School of Biomedical Sciences, Jacksonville, USA) ,  Ross Owen A. (Department of Neuroscience, Mayo Clinic, Jacksonville, USA) ,  Ross Owen A. (Mayo Clinic Graduate School of Biomedical Sciences, Jacksonville, USA) ,  Wszolek Zbigniew K. (Department of Neurology, Mayo Clinic, Jacksonville, USA) ,  Springer Wolfdieter (Department of Neuroscience, Mayo Clinic, Jacksonville, USA) ,  Springer Wolfdieter (Mayo Clinic Graduate School of Biomedical Sciences, Jacksonville, USA)
資料名： Molecular Neurodegeneration (Web)  (Molecular Neurodegeneration (Web))
巻： 12  号： 1  ページ： 32  発行年： 2017年 
JST資料番号： U7339A  ISSN： 1750-1326  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 【背景】PINK1とPARKINにおける突然変異は,劣性早期発症パーキンソン病(EOPD)の最も一般的原因である。まとめると,ミトコンドリアユビキチン(Ub)キナーゼPINK1とサイトゾルE3 UbリガーゼPARKINは,複雑な調節された連続的なミトコンドリア品質制御を直接的にする。それにより,損傷したミトコンドリアを同定し,それらの蓄積と最終的に細胞死を防止するために分解を標的とした。どちらかの遺伝子機能のホモ接合性または複合ヘテロ接合性喪失は,異なる段階と異なる機構により,この保護経路を破壊する。PARKIN変異体の構造と機能は良く研究されているが,PINK1変異は特に内因性条件下ではほとんど特性化されていない。病原性の基礎となる正確な分子病原性機構のより良い理解は,将来の合理的な薬物設計にとって重要である。【方法】著者らは,患者の線維芽細胞および細胞ベースの生化学的分析において,臨床および遺伝子に関するPINK1p.I368N突然変異の病原性および構造的および機能的レベルを特性化した。【結果】内因性条件下で,PINK1 p.I368Nは,PINK1野生型(WT)に類似した健康なミトコンドリアで発現,輸入,およびN末端処理された。しかしながら,ミトコンドリア損傷により,完全長PINK1 p.I368Nはミトコンドリア膜(OMM)上で十分に安定化されず,ミトコンドリア品質管理の損失をもたらす。共シャペロン複合体HSP90/CDC37へのPINK1 p.I368Nの結合は減少し,ミトコンドリア蛋白質輸入機構のTOM40とのストレス誘導相互作用は消失することを見出した。構造的PINK1 p.I368Nモデルの解析は,ATP結合ポケットが変形し,基質Ubがキナーゼの活性部位内でわずかにミスアラインメントされているので,Ubキナーゼ活性の障害を示唆した。機能分析は,Ubキナーゼ活性の欠如を確認した。結論:著者らは,突然変異体PINK1 p.I368NがミトコンドリアストレスでOMM上で安定化できず,活性部位の立体配座変化がUbに対してキナーゼ活性を発揮しないことを示した。患者の線維芽細胞,生化学的分析および構造解析において,p.I368Nの突然変異による機能の喪失をもたらす2つの病理学的機構を明らかにし,将来の薬物開発のための潜在的戦略を強調した。Copyright 2018 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： Parkinson病 ,  *ユビキチン ,  活性部位 ,  シャペロンタンパク質 ,  キャラクタリゼーション ,  線維芽細胞 ,  相互作用 ,  品質管理 ,  遺伝子 ,  野生型 ,  複合体 ,  細胞死 ,  結合部位 ,  ミトコンドリア
準シソーラス用語： *キナーゼ , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (10件)： パーキンソン病 ,  PINK1 ,  パーキン ,  ユビキチン ,  ミトファジー ,  オートファジー ,  PARK2 ,  ミトコンドリア ,  ホスホ-ユビキチン ,  E3ユビキチンリガーゼ

分類 (1件)： 神経の基礎医学  (GN01020W)

引用文献 (82件)：

• Physiol Rev; What Genetics Tells Us About the Causes and Mechanisms of Parkinson's Disease; O Corti, S Lesage, A Brice; 91; 2011; 1161-1218; 10.1152/physrev.00022.2010; CR1;
• Neuron; Genetic Animal Models of Parkinson's Disease; TM Dawson, HS Ko, VL Dawson; 66; 2010; 646-661; 10.1016/j.neuron.2010.04.034; CR2;
• Science; Hereditary early-onset Parkinson's disease caused by mutations in PINK1; EM Valente, PM Abou-Sleiman, V Caputo, MM Muqit, K Harvey, S Gispert, Z Ali, D Turco, AR Bentivoglio, DG Healy; 304; 2004; 1158-1160; 10.1126/science.1096284; CR3;
• Nature; Mutations in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism; T Kitada, S Asakawa, N Hattori, H Matsumine, Y Yamamura, S Minoshima, M Yokochi, Y Mizuno, N Shimizu; 392; 1998; 605-608; 10.1038/33416; CR4;
• Nat Cell Biol; PINK1/Parkin-mediated mitophagy is dependent on VDAC1 and p62/SQSTM1; S Geisler, KM Holmstrom, D Skujat, FC Fiesel, OC Rothfuss, PJ Kahle, W Springer; 12; 2010; 119-131; 10.1038/ncb2012; CR5;

タイトルに関連する用語 (4件)： PINK1 ,  変異 ,  蛋白質安定性 ,  活性