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J-GLOBAL ID：201802237764462622   整理番号：18A0975344

APP機能の突然変異誘発性消失は劣性家族性Alzheimer病におけるGABA作動性枯渇を引き起こす: 大阪突然変異-ノックインマウスの分析【JST・京大機械翻訳】

Mutation-induced loss of APP function causes GABAergic depletion in recessive familial Alzheimer’s disease: analysis of Osaka mutation-knockin mice

著者 (21件)： Umeda Tomohiro (Department of Translational Neuroscience, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japan) ,  Umeda Tomohiro (Core Research for Evolutional Science and Technology, Japan Science and Technology Agency, Kawaguchi, Japan) ,  Kimura Tetsuya (Department of Aging Neurobiology, Center for Development of Advanced Medicine for Dementia, National Center for Geriatrics and Gerontology, Obu, Japan) ,  Yoshida Kayo (Department of Molecular Genetics, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japan) ,  Takao Keizo (Section of Behavior Patterns, Center for Genetic Analysis of Behavior, National Institute for Physiological Sciences, Okazaki, Japan) ,  Takao Keizo (Present address: Life Science Research Center, University of Toyama, Toyama, Japan) ,  Fujita Yuki (Department of Translational Neuroscience, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japan) ,  Matsuyama Shogo (Biosignal Research Center, Kobe University, Kobe, Japan) ,  Sakai Ayumi (Department of Translational Neuroscience, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japan) ,  Yamashita Minato (Department of Translational Neuroscience, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japan) ,  Yamashita Yuki (Department of Translational Neuroscience, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japan) ,  Ohnishi Kiyouhisa (Department of Translational Neuroscience, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japan) ,  Suzuki Mamiko (Department of Aging Neurobiology, Center for Development of Advanced Medicine for Dementia, National Center for Geriatrics and Gerontology, Obu, Japan) ,  Takuma Hiroshi (Department of Translational Neuroscience, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japan) ,  Miyakawa Tsuyoshi (Section of Behavior Patterns, Center for Genetic Analysis of Behavior, National Institute for Physiological Sciences, Okazaki, Japan) ,  Takashima Akihiko (Department of Aging Neurobiology, Center for Development of Advanced Medicine for Dementia, National Center for Geriatrics and Gerontology, Obu, Japan) ,  Morita Takashi (Department of Molecular Genetics, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japan) ,  Mori Hiroshi (Core Research for Evolutional Science and Technology, Japan Science and Technology Agency, Kawaguchi, Japan) ,  Mori Hiroshi (Department of Clinical Neuroscience, Osaka City University Medical School, Osaka, Japan) ,  Tomiyama Takami (Department of Translational Neuroscience, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japan) ,  Tomiyama Takami (Core Research for Evolutional Science and Technology, Japan Science and Technology Agency, Kawaguchi, Japan)
資料名： Acta Neuropathologica Communications (Web)  (Acta Neuropathologica Communications (Web))
巻： 5  号： 1  ページ： 59  発行年： 2017年 
JST資料番号： U7296A  ISSN： 2051-5960  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： APPにおけるE693Δ(大阪)突然変異は家族性アルツハイマー病と関連している。この突然変異はアミロイドβ(Aβ)オリゴマ化を加速するが,患者ホモ接合体のみが認知症を被り,この突然変異が劣性であり,アミロイド前駆体蛋白質(APP)の機能喪失を引き起こすことを意味する。劣性形質を調べるために,著者らは内因性マウスAPPへの大阪突然変異におけるノックダウンによって新しいマウスモデルを作成した。生産されたホモ接合性,ヘテロ接合性,および非ノックアウト性の同腹子を,記憶,神経病理学,およびシナプス可塑性に対して比較した。ホモ接合体は4か月で記憶障害を示したが,ヘテロ接合体は8か月でさえも記憶障害を示さなかった。免疫組織化学的および生化学的分析は,ホモ接合体のみが8か月でAβオリゴマーのニューロン内蓄積を示し,続いて異常なタウ燐酸化,シナプス消失,グリア活性化およびニューロン消失が続くことを明らかにした。これらの病理学は,若い年齢では観察されず,Aβ蓄積以外のある機構が4か月での記憶障害の根底にあることを示唆した。4か月での電気生理学研究では,高周波刺激はピクロトキシンの存在下で全てのマウスで長期増強を誘導したが,ピクロトキシンの不在下では,このような増強はホモ接合体でのみ観察され,GABA作動性欠損を示唆した。これを支持して,GABA関連蛋白質のレベルと歯状回GABA作動性介在ニューロンの数は,4か月のホモ接合体で減少した。APPは歯状回GABA作動性シナプス形成において役割を果たしていることが示されているので,観察されたGABA作動性枯渇はおそらく大阪突然変異によって引き起こされるAPP機能の障害と関連している可能性がある。6か月からホモ接合体へのジアゼパムの経口投与は8か月で記憶を改善し,さらにAβオリゴマー蓄積を防止し,GABA作動性欠損が記憶障害の原因であり,またAβ蓄積の駆動力であることを示した。著者らの知見は,大阪突然変異がAPP機能の損失を引き起こし,野生型APPが存在しない時にGABA作動性枯渇と記憶障害をもたらし,劣性遺伝の機構を提供することを示唆する。Copyright 2018 The Author(s). All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： グリア細胞 ,  アミロイドβタンパク質 ,  *突然変異 ,  *変異誘発 ,  経口投与 ,  リン酸化 ,  *Alzheimer病 ,  ニューロン ,  病理学 ,  記憶障害 ,  シナプス ,  免疫組織化学 ,  野生型 ,  同型接合体 ,  アミロイド ,  糖タンパク質 ,  動物タンパク質 ,  脂肪族アミン ,  脂肪族カルボン酸 ,  アミノカルボン酸 ,  第一アミン

著者キーワード (5件)： アルツハイマー病 ,  劣性突然変異 ,  ノッキングマウス ,  機能喪失 ,  GABA

分類 (5件)： 神経系の疾患  (GN03000O) ,  神経の基礎医学  (GN01020W) ,  遺伝的変異  (EC01030Y) ,  細胞生理一般  (EF02010S) ,  生物学的機能  (EB03040U)

物質索引 (1件)： GABA

引用文献 (32件)：

• J Magn Reson Imaging; Decreased γ-aminobutyric acid levels in the parietal region of patients with Alzheimer’s disease; X Bai, RA Edden, F Gao, G Wang, L Wu, B Zhao, M Wang, Q Chan, W Chen, PB Barker; 41; 2015; 1326-1331; 10.1002/jmri.24665; CR1;
• Nat Neurosci; The toxic Aβ oligomer and Alzheimer’s disease: an emperor in need of clothes; I Benilova, E Karran, B Strooper; 15; 2012; 349-357; 10.1038/nn.3028; CR2;
• Alzheimers Dement; Molecular genetics of early-onset Alzheimer’s disease revisited; R Cacace, K Sleegers, C Broeckhoven; 12; 2016; 733-748; 10.1016/j.jalz.2016.01.012; CR3;
• Am J Geriatr Psychiatry; Benzodiazepine use attenuates cortical β-Amyloid and is not associated with progressive cognitive decline in nondemented elderly adults: a pilot study using F18-Florbetapir positron emission tomography; JK Chung, S Nakajima, S Shinagawa, E Plitman, MM Chakravarty, Y Iwata, F Caravaggio, BG Pollock, P Gerretsen, A Graff-Guerrero, A’s DN Initiative; 24; 2016; 1028-1039; 10.1016/j.jagp.2016.04.013; CR4;
• Science; A recessive mutation in the APP gene with dominant-negative effect on amyloidogenesis; G Fede, M Catania, M Morbin, G Rossi, S Suardi, G Mazzoleni, M Merlin, AR Giovagnoli, S Prioni, A Erbetta, C Falcone, M Gobbi, L Colombo, A Bastone, M Beeg, C Manzoni, B Francescucci, A Spagnoli, L Cantù, E Favero, E Levy, M Salmona, F Tagliavini; 323; 2009; 1473-1477; 10.1126/science.1168979; CR5;

タイトルに関連する用語 (9件)： APP ,  突然変異誘発性 ,  家族性Alzheimer病 ,  GABA ,  枯渇 ,  大阪 ,  突然変異 ,  ノックインマウス ,  分析