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J-GLOBAL ID：201802242478872224   整理番号：18A0976311

多発性硬化症の後期臨床試験コホートにおけるコパキシンに対する高反応の薬理遺伝学的特徴【JST・京大機械翻訳】

A pharmacogenetic signature of high response to Copaxone in late-phase clinical-trial cohorts of multiple sclerosis

著者 (13件)： Ross Colin J. (Faculty of Pharmaceutical Sciences, University of British Columbia, Vancouver, Canada) ,  Ross Colin J. (BC Children’s Hospital, Department of Medical Genetics, University of British Columbia, Vancouver, Canada) ,  Towfic Fadi (Immuneering Corporation, Cambridge, USA) ,  Shankar Jyoti (Immuneering Corporation, Cambridge, USA) ,  Laifenfeld Daphna (Teva Pharmaceutical Industries Ltd, Petach Tikva, Israel) ,  Thoma Mathis (Teva Pharmaceutical Industries, Frazer, USA) ,  Davis Matthew (Teva Pharmaceutical Industries, Frazer, USA) ,  Weiner Brian (Immuneering Corporation, Cambridge, USA) ,  Kusko Rebecca (Immuneering Corporation, Cambridge, USA) ,  Zeskind Ben (Immuneering Corporation, Cambridge, USA) ,  Knappertz Volker (Teva Pharmaceutical Industries, Frazer, USA) ,  Grossman Iris (Teva Pharmaceutical Industries Ltd, Petach Tikva, Israel) ,  Hayden Michael R. (Teva Pharmaceutical Industries Ltd, Petach Tikva, Israel)
資料名： Genome Medicine (Web)  (Genome Medicine (Web))
巻： 9  号： 1  ページ： 50  発行年： 2017年 
JST資料番号： U7320A  ISSN： 1756-994X  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 【背景】銅は,多発性硬化症(MS)の再発型を有する患者において,20年以上にわたり臨床的利益を示した有効で安全な治療法である。個々のレベルにおいて,患者は,Copaxoneに対するそれらの応答における変動性を示し,いくつかは有意に高い応答レベルを達成した。Copaxoneの作用機序(MoA)における高い個体間変動性を有する遺伝子(例えばHLA-DRB1*1501)の関与は,治療応答に対する遺伝学の潜在的寄与を示唆する。本研究は,後期臨床試験からの患者コホートにおけるCopaxone反応に関連する遺伝的変異体を同定することを目的とした。【方法】Copaxoneに対する高および低レベルの反応に関連する一塩基多型(SNP)を,Copaxoneの2つの相III臨床試験からの580人の患者の発見コホートにおけるゲノムワイドSNPデータを用いて同定した。1171人の患者による拡張発見コホートにおける結果としてのSNPに関する多変量Bayesモデリングは,Copaxone反応の多SNP署名を同定した。この特徴を,Copaxoneの7つの独立した後期相試験から941のCoxaxone処理MS患者において調べ,後期相試験から,310人のAvonex治療患者と311人のプラセボ治療患者におけるCopaxoneに対する特異性を評価した。【結果】rs80191572(UVRAG),rs28724893(HLA-DQB2),rs1789084(MBPにおける),およびrs139890339(ZAK(CDCA7))から成る4-SNP署名は,Copaxone反応と有意に関連していると同定された。Copaxoneで治療された署名陽性患者は,発見および独立コホートの両方において,徴候陰性患者と比較して年annu再発率(ARR)のより大きな減少を有し,効果はAvonex治療患者において観察されなかった。さらに,署名陽性プラセボ処理コホートはARRの減少を示さず,署名の予後的性質とは反対に予測を示した。特徴によって描写された患者の10%のサブセットは,ARR,MRI測定,および疾患活動性(NEDA)の証拠を伴わないより高い割合を含む複数の臨床パラメータにわたって著しい改善を示した。結論:本研究は,今日までに報告されたMSにおける最大の薬物遺伝学的研究である。4-SNP標識の基礎となる遺伝子領域は,CopaxoneのMoAまたはMSの病態生理と関連する経路と関連している。MS患者集団の約10%のサブセットにおける臨床的改善と4-SNPシグネチャの顕著な関連は,免疫機構の複雑な相互作用とCopaxoneに対する応答の個別化された性質を示す。Copyright 2018 The Author(s). All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 一塩基多型 ,  *臨床試験 ,  *多発性硬化症 ,  再発 ,  安全性 ,  遺伝子 ,  モデリング ,  *母集団 ,  相互作用 ,  治療法 ,  偽薬 ,  部分集合 ,  患者 ,  病態生理 ,  *遺伝学

著者キーワード (8件)： 薬理遺伝学 ,  コパキシン ,  酢酸グラチマー ,  治療反応 ,  個人間変動 ,  多発性硬化症 ,  マルチSNP署名 ,  多変数Bayesモデリング

分類 (2件)： 神経系の疾患  (GN03000O) ,  免疫性疾患・アレルギー性疾患一般  (GD04010C)

引用文献 (59件)：

• Am J Hum Genet; Evidence for polygenic susceptibility to multiple sclerosis--the shape of things to come; WS Bush, SJ Sawcer, PL Jager, JR Oksenberg, JL McCauley; 86; 2010; 621-5; 10.1016/j.ajhg.2010.02.027; CR1;
• Nat Genet; Analysis of immune-related loci identifies 48 new susceptibility variants for multiple sclerosis; AH Beecham, NA Patsopoulos, DK Xifara, MF Davis, A Kemppinen; 45; 2013; 1353-60; 10.1038/ng.2770; CR2;
• N Engl J Med; Risk alleles for multiple sclerosis identified by a genomewide study; DA Hafler, A Compston, S Sawcer, ES Lander, MJ Daly; 357; 2007; 851-62; 10.1056/NEJMoa073493; CR3;
• Nature; Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis; S Sawcer, G Hellenthal, M Pirinen, CCA Spencer; 476; 2011; 214-9; 10.1038/nature10251; CR4;
• Nat Genet; Genome-wide association study identifies new multiple sclerosis susceptibility loci on chromosomes 12 and 20; M Bahlo, DR Booth, SA Broadley, MA Brown, SJ Foote, LR Griffiths; 41; 2009; 824-8; 10.1038/ng.396; CR5;

タイトルに関連する用語 (4件)： 多発性硬化症 ,  臨床試験 ,  コホート ,  薬理遺伝学