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J-GLOBAL ID：201802246397850086   整理番号：18A0329455

アルツハイマー病治療のための標的化指向配位子としての新規ドネペジル誘導体の設計,合成,in silicoと生物学的評価【Powered by NICT】

Design, synthesis, in-silico and biological evaluation of novel donepezil derivatives as multi-target-directed ligands for the treatment of Alzheimer’s disease

著者 (7件)： Mishra Chandra Bhushan (Bio-Organic Research Laboratory, Dr. B. R. Ambedkar Centre for Biomedical Research, University of Delhi, Delhi 110007, India) ,  Kumari Shikha (Bio-Organic Research Laboratory, Dr. B. R. Ambedkar Centre for Biomedical Research, University of Delhi, Delhi 110007, India) ,  Manral Apra (Bio-Organic Research Laboratory, Dr. B. R. Ambedkar Centre for Biomedical Research, University of Delhi, Delhi 110007, India) ,  Prakash Amresh (School of Computational & Integrative Sciences, Jawaharlal Nehru University, New Delhi 110067, India) ,  Saini Vikas (Bio-Organic Research Laboratory, Dr. B. R. Ambedkar Centre for Biomedical Research, University of Delhi, Delhi 110007, India) ,  Lynn Andrew M. (School of Computational & Integrative Sciences, Jawaharlal Nehru University, New Delhi 110067, India) ,  Tiwari Manisha (Bio-Organic Research Laboratory, Dr. B. R. Ambedkar Centre for Biomedical Research, University of Delhi, Delhi 110007, India)
資料名： European Journal of Medicinal Chemistry  (European Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 125  ページ： 736-750  発行年： 2017年 
JST資料番号： E0845A  ISSN： 0223-5234  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ドネペジルに基づく多機能剤」(E)-5,6-ジメトキシ-(4-(4-置換ピペラジン-1-イル)ベンジリデン)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン 1もの」の新規シリーズは,潜在的な抗アルツハイマー剤として設計し,合成した。in vitro研究は,これらの化合物は良好なAChEとAβ凝集阻害活性に中程度を示したことを明らかにした。これらの誘導体は,優れた抗酸化活性を有していた。全シリーズ化合物IP9の中で,IP13とIP-15が最高の活性多機能剤として発現し,顕著なAChE阻害,Aβ分解と抗酸化活性を示した。IP13とIP15は標準薬ドネペジルよりも良好なAChE阻害活性を示し,IP9,IP13だけでなくIP15は,クルクミンよりも良好なAβ凝集阻害活性を示すことが分かった。これら化合物(IP9,IP13とIP15)を成功裏にSH-SY5Y細胞におけるH_2O_2誘導された酸化ストレスを減少し,H_2O_2に対して優れた神経保護活性と同様に濃度依存的にSH-SY5Y細胞におけるAβ誘導毒性を示した。さらに,これらの誘導体は細胞毒性アッセイにおけるニューロンSH-SY5Y細胞に有意な毒性を示さなかった。化合物IP9,IP13とIP15の妥当な結合様式を解明するために,分子ドッキング研究と分子動力学(MD)シミュレーション研究も行い,その結果,AChEと同様にAβ_1 42ペプチドの活性部位との有意な相互作用を示した。このように,本研究は明らかにIP9,IP13とIP15はAlzheimer病に対する強力な多機能剤であり抗アルツハイマー薬物開発のための有望なリード化合物候補として機能するかもしれないことを示した。Copyright 2018 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【Powered by NICT】

シソーラス用語： 凝集 ,  *ターゲティング ,  *Alzheimer病 ,  酸化ストレス ,  活性部位 ,  細胞毒性 ,  Alzheimer病治療薬 ,  ニューロン ,  ジエン ,  フェノール類 ,  フェノールエーテル ,  エノン ,  ジケトン
準シソーラス用語： リード化合物 ,  分子ドッキング ,  抗酸化活性 ,  阻害活性 ,  多機能 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： アルツハイマー病 ,  ドネペジル誘導体 ,  合成 ,  in vitro ,  TEM分析

分類 (5件)： 細胞生理一般  (EF02010S) ,  薬物の合成  (GV01030F) ,  薬物の構造活性相関  (GV01050B) ,  神経系作用薬一般  (GW02000I) ,  その他の中枢神経系作用薬の基礎研究  (GW03120U)

物質索引 (2件)： クルクミン ,  ドネペジル

タイトルに関連する用語 (8件)： アルツハイマー病 ,  治療 ,  標的化 ,  配位子 ,  ドネペジル ,  誘導体 ,  設計 ,  生物学的評価