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J-GLOBAL ID：201802266140080023   整理番号：18A1195733

二価キナーゼ阻害剤の全体有効性に対する特異性リガンドとATP競合リガンドの影響の検討【JST・京大機械翻訳】

Examining the influence of specificity ligands and ATP-competitive ligands on the overall effectiveness of bivalent kinase inhibitors

著者 (7件)： Wong Margaret L. (Novartis Institutes for BioMedical Research, Cambridge, USA) ,  Murphy Jason (Novartis Institutes for BioMedical Research, Cambridge, USA) ,  Harrington Edmund (Novartis Institutes for BioMedical Research, Cambridge, USA) ,  Gower Carrie M. (Departments of Chemistry, University of Washington, Seattle, USA) ,  Jain Rishi K. (Novartis Institutes for BioMedical Research, Cambridge, USA) ,  Schirle Markus (Novartis Institutes for BioMedical Research, Cambridge, USA) ,  Thomas Jason R. (Novartis Institutes for BioMedical Research, Cambridge, USA)
資料名： Proteome Science (Web)  (Proteome Science (Web))
巻： 15  号： 1  ページ： 17  発行年： 2017年 
JST資料番号： U7393A  ISSN： 1477-5956  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 【背景】選択的キナーゼ阻害剤の同定は,主要な課題のままである。二価阻害剤の設計は,強力で選択的な阻害剤にアクセスするための合理的な戦略を提供する。二価キナーゼ阻害剤は成功裏に設計されているが,一連の二価阻害剤に対する親和性と選択性の包括的評価は行われていない。ここでは,ABL1を標的とする二価キナーゼ阻害剤に対する構造活性相関の評価を示した。【方法】種々の特異性リガンドを有する種々のSNAPtag構築物をin vitroで発現させた。二価阻害剤形成は,SNAPtag標的化部分を含む個々のATP競合キナーゼ阻害剤を合成することにより達成され,二価阻害剤の自発的自己集合を可能にした。集合した二価阻害剤をK562溶解物とインキュベートし,それからセファロースビーズに固定化した種々のATP競合阻害剤を用いて親和性濃縮を行った。得られた溶離液をタンデム質量タグ(TMT)標識と二次元液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析(2D-LC-MS/MS)を用いて分析した。二価阻害剤の相対的結合親和性を,与えられたキナーゼの50%が親和性マトリックスに結合した濃度を計算することにより決定した。【結果】3つの親ATP競合阻害剤と9つのSNAPtag複合体のプロファイリングは,349のキナーゼ蛋白質の同定をもたらした。全ての場合において,二価阻害剤は,SNAPtag単独に結合した親化合物と比較して,ABL1に対する結合親和性と選択性の増強を示した。結合親和性の順位は個々の特異性リガンドの結合親和性を考慮することにより予測できたが,集合二価阻害剤の結果としての親和性は予測できなかった。本研究からの結果は,ATP競合リガンドの効力が増加すると,二価阻害剤の全体的結合親和性に対する特異性リガンドの寄与が減少することを示唆する。しかしながら,標的との相互作用における特異性成分の親和性は選択性を達成するために必須である。【結論】包括的な化学的プロテオームプロファイリングにより,本研究は,蛋白質-広いスケールにおけるそれらの意図された標的に結合するATP-競合および特異性リガンドの影響に関する最初の洞察を提供する。得られたデータは,個々の成分単独の特異性または親和性を考慮することにより説明できないATP競合と特異性リガンド間の微妙な相互作用を示唆する。Copyright 2018 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 相互作用 ,  タンパク質 ,  複合体 ,  構造活性相関 ,  in vitro実験 ,  ターゲティング ,  *親和性 ,  インキュベート ,  タンデム質量分析
準シソーラス用語： プロファイリング ,  *キナーゼ ,  結合親和性 ,  *阻害剤 ,  *特異性 ,  *蛋白質キナーゼ阻害剤 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： 化学プロテオミクス ,  等圧タギング ,  キナーゼプロファイリング ,  二価キナーゼ阻害剤 ,  スナップタグ ,  構造活性相関

分類 (1件)： 酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W)

引用文献 (14件)：

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• Nat Chem Biol; J Palacino, SE Swalley, C Song, AK Cheung, L Shu, X Zhang, M Hoosear, Y Shin, DN Chin, CG Keller, M Beibel, NA Renaud, TM Smith, M Salcius, X Shi, M Hild, R Servais, M Jain, L Deng, C Bullock, M McLellan, S Schuierer, L Murphy, MJ Blommers, C Blaustein, F Berenshteyn, A Lacoste, JR Thomas, G Roma, GA Michaud, BS Tseng, JA Porter, VE Myer, JA Tallarico, LG Hamann, D Curtis, MC Fishman, WF Dietrich, NA Dales, R Sivasankaran; 11; 2015; 511; 10.1038/nchembio.1837; CR3;
• Science; T Ito, H Ando, T Suzuki, T Ogura, K Hotta, Y Imamura, Y Yamaguchi, H Handa; 327; 2010; 1345; 10.1126/science.1177319; CR4;
• Science; J Kronke, ND Udeshi, A Narla, P Grauman, SN Hurst, M McConkey, T Svinkina, D Heckl, E Comer, X Li, C Ciarlo, E Hartman, N Munshi, M Schenone, SL Schreiber, SA Carr, BL Ebert; 343; 2014; 301; 10.1126/science.1244851; CR5;

タイトルに関連する用語 (6件)： キナーゼ阻害剤 ,  有効性 ,  特異性 ,  リガンド ,  ATP ,  競合