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J-GLOBAL ID：201802280992336450   整理番号：18A0480080

H DAC6の阻害による変異hERG安定性の回復【Powered by NICT】

Restoration of mutant hERG stability by inhibition of HDAC6

著者 (10件)： Li Peili (Department of Genetic Medicine and Regenerative Therapeutics, Institute of Regenerative Medicine and Biofunction, Tottori University, 86-1, Nishimachi, Yonago, Tottori 683-8503, Japan) ,  Kurata Yasutaka (Department of Physiology II, Kanazawa Medical University, 1-1 Daigaku, Uchinada-machi, Kahoku-gun, Ishikawa 920-0293, Japan) ,  Endang Mahati (Department of Genetic Medicine and Regenerative Therapeutics, Institute of Regenerative Medicine and Biofunction, Tottori University, 86-1, Nishimachi, Yonago, Tottori 683-8503, Japan) ,  Ninomiya Haruaki (Department of Biological Regulation, Tottori University, 86-1, Nishimachi, Yonago, Tottori 683-8503, Japan) ,  Higaki Katsumi (Research Center for Bioscience and Technology, Tottori University, 86-1, Nishimachi, Yonago, Tottori 683-8503, Japan) ,  Taufiq Fikri (Department of Genetic Medicine and Regenerative Therapeutics, Institute of Regenerative Medicine and Biofunction, Tottori University, 86-1, Nishimachi, Yonago, Tottori 683-8503, Japan) ,  Morikawa Kumi (Department of Genetic Medicine and Regenerative Therapeutics, Institute of Regenerative Medicine and Biofunction, Tottori University, 86-1, Nishimachi, Yonago, Tottori 683-8503, Japan) ,  Shirayoshi Yasuaki (Department of Genetic Medicine and Regenerative Therapeutics, Institute of Regenerative Medicine and Biofunction, Tottori University, 86-1, Nishimachi, Yonago, Tottori 683-8503, Japan) ,  Horie Minoru (Department of Cardiovascular Medicine, Shiga University of Medical Science, Seta Tsukinowa-cho, Otsu, Shiga 520-2192, Japan) ,  Hisatome Ichiro (Department of Genetic Medicine and Regenerative Therapeutics, Institute of Regenerative Medicine and Biofunction, Tottori University, 86-1, Nishimachi, Yonago, Tottori 683-8503, Japan)
資料名： Journal of Molecular and Cellular Cardiology  (Journal of Molecular and Cellular Cardiology)
巻： 115  ページ： 158-169  発行年： 2018年 
JST資料番号： E0538A  ISSN： 0022-2828  CODEN： JMCDAY  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ヒトether-a-go-go関連遺伝子(hERG)は急速に活性化する遅延整流カリウム(I_Kr)チャンネルのαサブユニットをコードしている。hERGの変異はQT延長症候群2型(LQT2)を引き起こす。リジン残基のアセチル化は非ヒストン蛋白質のサブセットで生じ,この修飾はヒストンアセチルトランスフェラーゼとデアセチラーゼの両方によって制御される(HDAC)。本研究の目的は,野生型(WT)と変異型hERG蛋白質に対するHDAC(s)の影響を明らかにすることである。WThERGと二輸送欠損変異株(G601SおよびR752W)はH EK293細胞,汎H DAC阻害剤トリコスタチンA(TSA)またはイソ型-選択的HDAC6阻害剤Tubastatin A(TBA)で処理したで一時的に発現した。TSAとTBAはWThERGの蛋白質レベルを増加し,二変異体の成熟型の発現を誘導した。免疫沈降はH DAC6の間の相互作用と未成熟型hERGのを示した。HDAC6の共発現はアセチル化を減少させ,相互に,hERGのユビキチン化を増加させ,その発現低下をもたらした。,TBAと同様に,HDAC6に対するsiRNAは反対の影響を示した。免疫化学はH DAC6ノックダウンは小胞体と細胞表面の両方にWThERGと二変異体の発現を増加させることを明らかにした。電気生理学はH DAC6ノックダウンまたはTBA処理はWTまたは変異体を安定に発現するHEK293細胞における急速活性化遅延整流カリウム電流(I_Kr)に対応するhERGチャネル電流を増加することを示した。hERGの三個のリジン残基(K116,K495とK757)はアセチル化であると予測された。これらリジン残基の置換アルギニンではH DAC6効果を排除した。HL-1マウス心筋細胞では,TBAは内因性ERG発現を増加し,これはI_Kr,短縮活動電位持続時間を増加させた。これらの結果は,hERGはH DAC6の基質であることを示した。HDAC6阻害はユビキチン化その安定化を導くを無効にするhERGのアセチル化を誘導した。HDAC6阻害はLQT2に対する新しい治療法の選択肢である可能性がある。Copyright 2018 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【Powered by NICT】

シソーラス用語： 野生型 ,  アセチル化 ,  免疫沈降反応 ,  ヒストンデアセチラーゼ ,  ヒト ,  基質 ,  HEK293細胞 ,  心筋細胞 ,  ユビキチン化 ,  相互作用 ,  遺伝子 ,  治療法 ,  ヒストンデアセチラーゼ6 ,  リジン残基 ,  *遺伝的変異 ,  バイオアッセイ ,  イムノアッセイ
準シソーラス用語： *変異 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： hERG ,  HDAC6 ,  Acetylation ,  ユビキチン化 ,  LQT2

分類 (2件)： 細胞膜の輸送  (EF04020R) ,  分子構造  (EB03020Y)

タイトルに関連する用語 (5件)： 阻害 ,  変異 ,  HERG ,  安定性 ,  回復