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J-GLOBAL ID：201902271164831034   整理番号：19A1388378

生殖系列活性化RRAS2変異はNoonan症候群を引き起こす【JST・京大機械翻訳】

Germline-Activating RRAS2 Mutations Cause Noonan Syndrome

著者 (20件)： Niihori Tetsuya (Department of Medical Genetics, Tohoku University School of Medicine, Sendai 980-8574, Japan) ,  Niihori Tetsuya (Center for Human Disease Modeling, Duke University Medical Center, Durham, NC 27701, USA) ,  Nagai Koki (Department of Medical Genetics, Tohoku University School of Medicine, Sendai 980-8574, Japan) ,  Fujita Atsushi (Department of Human Genetics, Yokohama City University Graduate School of Medicine, Yokohama 236-0004, Japan) ,  Ohashi Hirofumi (Division of Medical Genetics, Saitama Children’s Medical Center, Saitama 330-8777, Japan) ,  Okamoto Nobuhiko (Department of Medical Genetics, Osaka Women’s and Children’s Hospital, Osaka 594-1101, Japan) ,  Okada Satoshi (Department of Pediatrics, Hiroshima University Graduate School of Biomedical & Health Sciences, Hiroshima 734-8551, Japan) ,  Harada Atsuko (Department of Pediatric Neurosurgery, Takatsuki General Hospital, Osaka 569-1192, Japan) ,  Kihara Hirotaka (Department of Pediatrics, Onomichi General Hospital, Hiroshima 722-8508, Japan) ,  Arbogast Thomas (Center for Human Disease Modeling, Duke University Medical Center, Durham, NC 27701, USA) ,  Funayama Ryo (Department of Cell Proliferation, United Center for Advanced Research and Translational Medicine, Tohoku University Graduate School of Medicine, Sendai 980-8575, Japan) ,  Shirota Matsuyuki (Division of Interdisciplinary Medical Sciences, United Center for Advanced Research and Translational Medicine, Tohoku University Graduate School of Medicine, Sendai 980-8575, Japan) ,  Nakayama Keiko (Department of Cell Proliferation, United Center for Advanced Research and Translational Medicine, Tohoku University Graduate School of Medicine, Sendai 980-8575, Japan) ,  Abe Taiki (Department of Medical Genetics, Tohoku University School of Medicine, Sendai 980-8574, Japan) ,  Inoue Shin-ichi (Department of Medical Genetics, Tohoku University School of Medicine, Sendai 980-8574, Japan) ,  Tsai I-Chun (Center for Human Disease Modeling, Duke University Medical Center, Durham, NC 27701, USA) ,  Matsumoto Naomichi (Department of Human Genetics, Yokohama City University Graduate School of Medicine, Yokohama 236-0004, Japan) ,  Davis Erica E. (Center for Human Disease Modeling, Duke University Medical Center, Durham, NC 27701, USA) ,  Katsanis Nicholas (Center for Human Disease Modeling, Duke University Medical Center, Durham, NC 27701, USA) ,  Aoki Yoko (Department of Medical Genetics, Tohoku University School of Medicine, Sendai 980-8574, Japan)
資料名： American Journal of Human Genetics  (American Journal of Human Genetics)
巻： 104  号： 6  ページ： 1233-1240  発行年： 2019年 
JST資料番号： B0360B  ISSN： 0002-9297  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 短報  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： Noonan症候群(NS)は,特徴的な頭蓋顔面外見,短身長,および先天性心疾患により特徴付けられる。NSを持つ個体の約80%は,その産物がRAS/活性化蛋白質キナーゼ(MAPK)経路に関与する遺伝子の突然変異を持つ。しかし,NS表現型を持つ個体のほぼ20%における基礎となる遺伝的原因は説明されていない。ここでは,NSを有する3つの個体における4つのde novo RRAS2変異体を報告する。RRAS2はRASサブファミリーのメンバーであり,普遍的に発現している。3つの変異体,C.70_78up(p.Gly24_Gly26up),c.216A>T(p.Gln72His),およびc.215A>T(p.Gln72Leu)は,癌において見つかった。著者らの機能解析は,これらの3つの変化がRAF1の高い会合を誘導し,それらがERK1/2とELK1を活性化することを示した。特に,p.Gln72LeuによるERK1/2およびELK1の顕著な活性化は,この変化を有する個体の重症表現型と関連する。in vivoでの変異病原性を調べるため,ゼブラフィッシュモデルを作成した。野生型RRAS2 RNAではなく,C.70_78dup(p.Gly24_Gly26dup)またはc.216A>T(p.Gln72His)変異体を過剰発現する幼虫は,頭蓋顔面欠損と大脳を示した。c.215A>T(p.Gln72Leu)をコードするmRNAの同じ用量注入は,重度の発生障害を引き起こし,この変異体の低用量過剰発現は頭蓋顔面欠損を誘導した。対照的に,NSを有する個体においてp.Gln72Hisと同じ対立遺伝子に位置するRRAS2 c.224T>G(p.Phe75Cys)変化は,それ自身によるin vitroまたはin vivo表現型の異常をもたらさなかった。これらの結果は,RRAS2変異の活性化がNSを引き起こし,RRAS2プロトオンコジーンの稀な生殖系列障害への関与を拡大することを示唆する。Copyright 2019 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 対立遺伝子 ,  mRNA ,  遺伝 ,  in vitro実験 ,  モデリング ,  突然変異 ,  表現型 ,  プロトオンコジーン ,  ゼブラフィッシュ ,  野生型 ,  幼虫 ,  *変異
準シソーラス用語： 過剰発現 ,  Erk1/2 ,  頭蓋顔面 ,  *生殖系列 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (8件)： Noonan症候群 ,  RRAS2 ,  ラソパチー ,  エクソーム配列決定 ,  Macrocephaly ,  ゼブラフィッシュ ,  機能プロファイリング ,  RAS/MAPK

分類 (2件)： 先天性疾患・奇形一般  (GD03010V) ,  分子遺伝学一般  (EC02010J)

タイトルに関連する用語 (4件)： 生殖系列 ,  活性化 ,  変異 ,  Noonan症候群