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J-GLOBAL ID：202002237784059446   整理番号：20A2090639

CDK5キナーゼ活性と神経膠芽腫細胞増殖を標的とするキナゾリノン類似体の同定【JST・京大機械翻訳】

Identification of Quinazolinone Analogs Targeting CDK5 Kinase Activity and Glioblastoma Cell Proliferation

著者 (8件)： Peyressatre Marion (Institut des Biomolecules Max Mousseron, UMR 5247, CNRS, Universite de Montpellier, UFR des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques, Montpellier, France) ,  Arama Dominique Patomo (Institut des Biomolecules Max Mousseron, UMR 5247, CNRS, Universite de Montpellier, UFR des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques, Montpellier, France) ,  Laure Arthur (Institut des Biomolecules Max Mousseron, UMR 5247, CNRS, Universite de Montpellier, UFR des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques, Montpellier, France) ,  Gonzalez-Vera Juan A. (Institut des Biomolecules Max Mousseron, UMR 5247, CNRS, Universite de Montpellier, UFR des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques, Montpellier, France) ,  Pellerano Morgan (Institut des Biomolecules Max Mousseron, UMR 5247, CNRS, Universite de Montpellier, UFR des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques, Montpellier, France) ,  Masurier Nicolas (Institut des Biomolecules Max Mousseron, UMR 5247, CNRS, Universite de Montpellier, UFR des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques, Montpellier, France) ,  Lisowski Vincent (Institut des Biomolecules Max Mousseron, UMR 5247, CNRS, Universite de Montpellier, UFR des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques, Montpellier, France) ,  Morris May C. (Institut des Biomolecules Max Mousseron, UMR 5247, CNRS, Universite de Montpellier, UFR des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques, Montpellier, France)
資料名： Frontiers in Chemistry (Web)  (Frontiers in Chemistry (Web))
巻： 8  ページ： 691  発行年： 2020年 
JST資料番号： U7065A  ISSN： 2296-2646  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： CDK5/p25キナーゼは神経機能で主要な役割を果たし,膠芽腫やアルツハイマー病などいくつかのヒト癌において,アルツハイマー病やParkinson病などで高活性化されている。したがって,CDK5は魅力的な薬理学的標的を構成する。ロスコビチンの発見と開発の成功以来,CDK5とCDK5/p25界面のペプチド阻害剤のいくつかのATP競合阻害剤が開発された。しかし,これらの化合物は作用と性質のそれらの機構に関連する制限を受け,それによって代替標的化戦略が必要である。今日まで,蛋白質キナーゼの標的化の成功のためにアロステリック阻害剤はほとんど開発されていない。実際,この後者のクラスの阻害剤は活性部位を標的とする化合物よりも選択的であると考えられているが,それらはハイスループットスクリーニングで同定するのが非常に困難であることが証明されている。CDK5の立体配座活性化を標的とするアロステリック阻害剤をスクリーニングするためのATP-ポケット結合化合物に対して識別する蛍光バイオセンサを実行することにより,著者らは新規ファミリーのキナゾリノンを同定した。これらのヒットといくつかの誘導体の特性化は,in vitroでのCDK5キナーゼ活性に対する阻害能を明らかにし,膠芽腫細胞増殖を阻害した。本研究で述べたキナゾリノン誘導体は,ATPポケット以外の部位でCDK5を標的とすることが報告されている最初の小分子であり,それによって神経膠芽腫治療薬の魅力的リードを構成し,神経変性疾患に対する治療展望を提供する。これらの化合物は,それらの限界を迂回する可能性でCDK5/p25界面を標的とする従来のATP競合阻害剤またはペプチドに対する代替を提供する。Copyright 2020 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 蛍光 ,  立体配座 ,  ペプチド ,  ヒト ,  活性部位 ,  タンパク質キナーゼ ,  小分子 ,  スクリーニング ,  バイオセンサ ,  ターゲティング ,  Alzheimer病 ,  in vitro実験 ,  *膠芽腫
準シソーラス用語： アロステリック阻害 ,  *キナーゼ , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： CDK5 ,  キナーゼ ,  立体配座バイオセンサ ,  キナゾリン ,  低分子阻害剤 ,  蛍光に基づくスクリーニング

分類 (3件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  酵素一般  (EB09010D) ,  酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W)

引用文献 (38件)：

• Abate A. A., Pentimalli F., Esposito L., Giordano A. (2013). ATP-noncompetitive CDK inhibitors for cancer therapy: an overview. Expert Opin. Investig. Drugs 22, 895-906. doi: 10.1517/13543784.2013.798641
• Asghar U., Witkiewicz A. K., Turner N. C., Knudsen E. S. (2015). The history and future of targeting cyclin-dependent kinases in cancer therapy. Nat. Rev. Drug Discov. 14, 130-146. doi: 10.1038/nrd4504
• Bruyère C., Meijer L. (2013). Targeting cyclin-dependent kinases in anti-neoplastic therapy. Curr. Opin. Cell Biol. 25, 772-779. doi: 10.1016/j.ceb.2013.08.004
• Catania A., Urban S., Yan E., Hao C., Barron G., Allalunis-Turner J. (2001). Expression and localization of cyclin-dependent kinase 5 in apoptotic human glioma cells. Neuro. Oncol. 3, 89-98. doi: 10.1093/neuonc/3.2.89
• Cheung Z. H., Ip N. Y. (2012). Cdk5: a multifaceted kinase in neurodegenerative diseases. Trends Cell Biol. 22, 169-175. doi: 10.1016/j.tcb.2011.11.003

タイトルに関連する用語 (8件)： Cdk5キナーゼ ,  活性 ,  神経膠芽腫細胞 ,  増殖 ,  標的 ,  キナゾリノン ,  類似体 ,  同定