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J-GLOBAL ID：202102218457585309   整理番号：21A0290469

自閉症スペクトラム障害と統合失調症で同定された希少NRXN1変異体の機能的特性化【JST・京大機械翻訳】

Functional characterization of rare NRXN1 variants identified in autism spectrum disorders and schizophrenia

著者 (20件)： Ishizuka Kanako (Department of Psychiatry, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan) ,  Yoshida Tomoyuki (Department of Molecular Neuroscience, Graduate School of Medicine and Pharmaceutical Sciences, University of Toyama, Toyama, Japan) ,  Kawabata Takeshi (Institute for Protein Research, Osaka University, Osaka, Japan) ,  Imai Ayako (Department of Molecular Neuroscience, Graduate School of Medicine and Pharmaceutical Sciences, University of Toyama, Toyama, Japan) ,  Mori Hisashi (Department of Molecular Neuroscience, Graduate School of Medicine and Pharmaceutical Sciences, University of Toyama, Toyama, Japan) ,  Kimura Hiroki (Department of Psychiatry, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan) ,  Inada Toshiya (Department of Psychiatry, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan) ,  Okahisa Yuko (Department of Neuropsychiatry, Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences, Okayama, Japan) ,  Egawa Jun (Department of Psychiatry, Niigata University Graduate School of Medical and Dental Sciences, Niigata, Japan) ,  Usami Masahide (Department of Child and Adolescent Psychiatry, Kohnodai Hospital, National Center for Global Health and Medicine, Ichikawa, Japan) ,  Kushima Itaru (Department of Psychiatry, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan) ,  Morikawa Mako (Department of Psychiatry, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan) ,  Okada Takashi (Department of Psychiatry, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan) ,  Ikeda Masashi (Department of Psychiatry, Fujita Health University School of Medicine, Toyoake, Japan) ,  Branko Aleksic (Department of Psychiatry, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan) ,  Mori Daisuke (Department of Psychiatry, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan) ,  Mori Daisuke (Brain and Mind Research Center, Nagoya University, Nagoya, Japan) ,  Someya Toshiyuki (Department of Psychiatry, Niigata University Graduate School of Medical and Dental Sciences, Niigata, Japan) ,  Iwata Nakao (Department of Psychiatry, Fujita Health University School of Medicine, Toyoake, Japan) ,  Ozaki Norio (Department of Psychiatry, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan)
資料名： Journal of Neurodevelopmental Disorders (Web)  (Journal of Neurodevelopmental Disorders (Web))
巻： 12  号： 1  ページ： 1-16  発行年： 2020年 
JST資料番号： U7327A  ISSN： 1866-1955  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： まれな遺伝的変異は自閉症スペクトラム障害(ASD)と統合失調症(SCZ)の病因に寄与する。ほとんどの遺伝的研究は,それらが遺伝子産物に及ぼす影響を解釈するのが比較的容易であるため,おそらく遺伝子破壊変異へのそれらの焦点を制限する。ミスセンス変異体の解釈は,これらの神経発達障害のいくつかの病態生理学的機構にも有益である。しかし,それらの寄与は,比較的小さな影響のため解明されていない。したがって,ASDとSCZの個体から,よく知られた神経発達疾患原因遺伝子であるNRXN1で検出されたミスセンス変異体を特性化した。大きい効果サイズを有する稀な変異体を発見し,ASDとSCZの共有されたエトポパス生理学におけるそれらの役割を評価するために,著者らは,562の日本人ASDとSCZ患者からなるサンプルで,NRXN1コードエキソンを配列し,続いて,4273人の無関係な個人における遺伝子関連分析を行った。細胞表面発現,NLGN1との相互作用,およびシナプス形成活性に関してここで検出した各ミスセンス変異体の影響を,in vitro機能アッセイおよびin silico三次元(3D)構造モデリングを用いて分析した。突然変異スクリーニングを通して,著者らは3つのウルトラミスセンス変異体(T737M,D772G,およびR856W)を考慮して,それらの全ては,疾患関連変異体としてNRXN1αイソ型のLNS4ドメインに影響した。T737M,D772G,およびR856Wの個人の診断は,それぞれ1ASDおよび1SCZ,1ASDおよび1SCZであった。各変異体に起因する表現型と機能的負荷を観察した。(i)D772GとR856Wキャリアは,T737Mキャリアより深刻な社会的障害を有した。(ii)in vitroアッセイはD772GとR856W変異によるNRXN1αの細胞表面発現低下を示した。in vitro機能分析は,T737MとD772G変異体のNRXN1α-NLGN1相互作用低下を示した。(iii)in silico 3D構造モデリングは,T737MとD772G変異がLNS2-LNS5ドメインの棒状構造を不安定化し,D772GとR856Wが輸送シグナルのN-グリカン立体配座を妨げることを示した。併用データは,NRXN1におけるミスセンス変異体がASDおよび/またはSCZの診断を超えて神経発達障害の表現型と関連することを示唆する。Copyright 2021 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 相互作用 ,  立体配座 ,  遺伝子 ,  遺伝子型 ,  *統合失調症 ,  表現型 ,  三次元 ,  in vitro実験 ,  遺伝子破壊 ,  ミスセンス突然変異 ,  病因
準シソーラス用語： in silico ,  神経発生 ,  *自閉症スペクトラム障害 ,  神経発達障害 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (8件)： NRXN1 ,  神経発達障害 ,  自閉症スペクトラム障害 ,  統合失調症 ,  標的再シークエンシング ,  超希少変異体 ,  ミスセンス変異体 ,  遺伝子型-表現型

分類 (1件)： 精神科の基礎医学  (GR01020I)

引用文献 (87件)：

• Br J Psychiatry; The Kraepelinian dichotomy-going, going...but still not gone; N Craddock, MJ Owen; 196; 2010; 92-95; 10.1192/bjp.bp.109.073429; citation_id=CR1
• Mol Psychiatry; Neurodevelopmental model of schizophrenia: update 2012; JL Rapoport, JN Giedd, N Gogtay; 17; 2012; 1228; 10.1038/mp.2012.23; citation_id=CR2
• World Psychiatry; Schizophrenia and the neurodevelopmental continuum:evidence from genomics; MJ Owen, MC O’Donovan; 16; 2017; 227-235; 10.1002/wps.20440; citation_id=CR3
• Diagnostic and statistical manual of mental disorders; 2013; CR4; citation_publisher=American Psychiatric Association Publishing
• Schizophrenia Bull; Engaging research domain criteria (RDoC): neurocircuitry in search of meaning; GI Elmer, PL Brown, PD Shepard; 42; 2016; 1090-1095; 10.1093/schbul/sbw096; citation_id=CR5

タイトルに関連する用語 (5件)： 自閉症スペクトラム障害 ,  統合失調症 ,  同定 ,  変異体 ,  特性化