抄録/ポイント：
抄録/ポイント
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酵素の比活性は,mRNA分子配列を変化させるが,コードされた蛋白質一次構造ではなく,同義変異により細胞の長い時間スケールで変化できる。これが分子レベルでどのように起こるかは不明である。ここでは,3つのE.coli酵素-タイプIIIクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ,D-アラニン-D-アラニンリガーゼB,およびジヒドロ葉酸レダクターゼにマルチスケールモデリングを適用することにより,この問題を検討した。このモデリングは,蛋白質合成と翻訳後挙動の粗粒シミュレーション,ロバスト性の試験としての全原子シミュレーション,および酵素機能を特徴づけるQM/MM計算を含む。最初に,著者らのモデルが同義変異による特異的活性における実験的に測定した変化を予測することを示した。次に,同義変異により誘導されるコドン翻訳速度の変化は,共翻訳および翻訳後折畳み経路におけるシフトを引き起こし,これは,天然,機能状態へ非常にゆっくりと相互変換する亜集団に分子を動力学的に分配することを示している。これらの長寿命状態は,それらが行う反応の活性化エネルギーの増加によって示されるように,触媒活性の低下を示す。構造的には,これらの状態は,酵素の活性部位近くの局在化ミス折畳みを伴って,天然状態に類似した。局在化誤折畳みは,蛋白質骨格が非共有ネイティブ接触により閉鎖されたループを形成するトポロジー,非共有性lasso絡み合いを含み,その後,蛋白質の別の部分によりスレッドされる。このようなエンタングルメントはしばしば動的トラップであり,それらが非折畳みに蛋白質の大きな割合を必要とするので,それらはエネルギー的に不利であり,それらが自然状態に達する前にエネルギー的に不利である。これらの誤折畳み状態の近天然構造は,それらが天然状態と同じ疎水性表面積を示すので,プロテオスタシス機構を迂回し,可溶性のままである。これらのもつれ構造は,全原子シミュレーションでも持続し,これらの結論がモデル分解能に依存しないことを示した。さらに,長寿命のもつれ状態の構造は,限られた蛋白質分解質量分析結果との一致によって支持された。したがって,同義変異は蛋白質の共および翻訳後構造集合のシフトを引き起こし,その変化した亜集団はいくつかの酵素の比活性において長期変化をもたらす。絡み合った亜集団の形成は,翻訳伸長速度の変化が集合平均特異的活性を変化させ,最終的に生化学経路と表現型形質の効率に影響する可能性のある機構である。【JST・京大機械翻訳】
