抄録/ポイント:
抄録/ポイント
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日和見病原体Pseudomonas aeruginosaは,抗生剤耐性の院内感染を引き起こし,抗菌開発に対する高い優先事項である。P.aeruginosaにおける病原性の鍵は生物膜形成と毒性因子産生である。両形質は,クオラムセンシング(QS)と呼ばれる細胞対細胞通信過程によって制御される。QSは,オートインデューサと呼ばれるシグナル分子の合成,放出および集団全体の検出を含む。我々は以前,RhlR QS転写因子の活性がヒドロラーゼ,PqsEとの蛋白質-蛋白質相互作用に依存し,PqsE触媒活性がこの相互作用に必要でないことを報告した。それにもかかわらず,PqsE-RhlR相互作用はトリプトファン(PqsE(E182W))による活性部位グルタミン酸残基の置換により破壊された。ここでは,RhlRとの相互作用に必須のPqsE表面残基のE182W変化または変化を介したPqsE-RhlR相互作用の破壊が,マウス宿主における緑膿菌感染を減弱することを示す。PqsE(E182W)置換により誘導された立体配座変化を特性化し,PqsE-RhlR相互作用の破壊の根底にある機構を定義するために結晶学を用いた。PqsE(E182W)のE280残基を再配置するループ再配列は相互作用損失の原因である。PqsE(E182W)構造から,変異原性,生化学,および付加的構造分析を使用して,その含意を検証した。PqsEとの複合体におけるこれらの化合物,BB584の最密結合の構造を含むPqsE活性部位を標的とする次世代分子を提示した。ここで示した知見は,標的としてPqsEによる緑膿菌に対する薬物発見に対する洞察を提供する。ヒト病原体Pseudomonas aeruginosaは現在使用されている多くの抗生物質に耐性があり,緊急臨床的重要性の負担となっている。P.aeruginosa病原性は,クオラムセンシング(QS)と呼ばれる細菌細胞対細胞通信過程によって制御される。P.aeruginosa QS-指向性病原性,RhlRを制御する1つの蛋白質の機能は,PqsEと呼ばれる酵素との蛋白質-蛋白質相互作用を必要とする。PqsEをRhlRとの相互作用から遮断すると,緑膿菌は病原性で動物宿主に感染できない。ここでは,抗生物質発生の標的としてPqsE-RhlR相互作用を検証し,このような抗生物質がPqsE-RhlR相互作用をどのように破壊するかの機構を提示した。新しい抗生物質の発見は,P.aeruginosa感染と戦うための治療を提供することによって,満たされていない健康管理の必要性を満たすであろう。【JST・京大機械翻訳】