抄録/ポイント：
抄録/ポイント
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アンギオテンシン変換酵素2(ACE2)は,複数のヒト疾患を治療するため,アンギオテンシン受容体(ATR)治療軸を有益に調節する能力に対し現在検討されているが,その広い基質範囲および多様な生理的役割は,治療剤としての可能性を制限する。本研究では,アンギオテンシンII(Ang-II)に対する増強加水分解活性と特異性を有するACE2変異体をエンジニアし,改善された有効性とオフターゲット副作用を有する新しい治療候補につながる可能性がある。著者らは,非標的ペプチド基質アペリン-13およびアンギオテンシン-I(Ang-I)と比較して,改善されたAng-II活性および特異性を有するACE2変異体を発見するための指向性進化の利用を可能にする酵母ディスプレイに基づく液体クロマトグラフィースクリーンを確立した。ACE2活性部位ライブラリーをスクリーニングして,ACE2s活性プロファイルを増強させ,さらに酵素をさらに改善するために,集束二重変異体ライブラリーでこれらのヒットを追跡できる3つの置換耐性位置(M360,T371およびY510)を明らかにした。野生型ACE2と比較して,著者らのトップ変異体(T371L/Y510Ile)は,Ang-IIターンオーバー数(k_cat)の7倍増加,アペリン-13の6倍の減少触媒効率(k_cat/K_m),および有向進化スクリーンで直接アッセイされない他のACE_2基質に対する全体的に低下した活性を示した。生理学的に適切な基質濃度では,T371L/Y510Ileは野生型ACE2よりAng-IIを加水分解し,同時にAng-II:アペリン-13特異性改善は30倍に達した。著者らの努力は,確立されたACE2治療応用と未調査ACE2治療応用の両方に関連したATR軸作用治療候補を提供し,さらなるACE2工学努力のための基礎を提供する。意義:アンギオテンシン変換酵素2(ACE2)カルボキシペプチダーゼは,外傷性損傷とウイルス感染に関連する急性呼吸 distress迫症候群(ARDS)の治療に対して臨床的に治験されている。ARDS処理に関連するペプチド加水分解活性及び特異性プロファイルを増強したACE2変異体の発見を可能にする酵素工学プラットフォームを開発した。ARDS治療薬としてのそれらの潜在的有用性を超えて,著者らの改善されたACE2変異体は,アルツハイマー病の治療のような新しい未探索ACE2治療状況のためにさらに開発できた。【JST・京大機械翻訳】
