抄録/ポイント：
抄録/ポイント
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コラーゲンはECMの主要な構造成分であり,コラーゲン分解がECMリモデリングに不可欠であり,正常臓器ホメオスタシスに必須である。この過程の任意の調節不全は,様々な病理学的条件をもたらす。間質コラーゲンの分解は,コラーゲン三重螺旋の特異的遺伝子座で切断できる特異的コラゲナーゼにより一般的に仲介される。リソソームシステインカテプシンは,一般的なハウスキーピングならびにいくつかの高度に特殊化された機能を有する。それらの中で,ヒトカテプシンKはI型コラーゲンに対して強力なコラーゲン分解活性を持つ唯一のリソソームシステインプロテアーゼである。本研究では,プロテアーゼにおけるプロリン特異性およびGAG結合表面を系統的にエンジニアリングすることにより,他のヒトシステインプロテアーゼ,カテプシンLにコラーゲン分解特性を与えた。設計したプロリン特異的変異体はP2位にプロリンを含むペプチジル基質に対して高い特異性を示すが,コラーゲンを切断できない。しかし,プロリン特異的突然変異体をGAG結合表面に対してさらに遺伝子操作すると,コンドロイチン4-スルファート(C4-S)の存在下でI型コラーゲンを分解できる。また,これらのプロリン特異的(1.4[A])およびコラーゲン特異的(1.8[A])変異体の高分解能結晶構造を示した。最後に,活性部位でのプロリル-ペプチド基質(Ala-Gly-Pro-Arg-Ala)とGAG結合部位でのGAG分子(C4-S)とのドッキング研究により,パパイン様システインプロテアーゼのコラーゲン分解活性に関与する重要な構造的特徴を同定することができた。本研究は,免疫適合性の期待される付加的利点を有する様々な非侵襲的治療意味合いを持つヒト鋳型酵素から効率的なコラゲナーゼをエンジニアする合理的なアプローチを提供する。【JST・京大機械翻訳】
