HIV複製阻害性ピリミジンのプロドラッグ

発明者： , , , , , , , , ,
出願人/特許権者：
代理人 (1件)：小田島平吉
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願2001-582300
公開番号（公開出願番号）：特表2003-532713
出願日： 2001年05月03日
公開日（公表日）： 2003年11月05日
要約：

【要約】本発明は、式(I):(A1)(A2)N-R1の化合物、そのN-オキシド型、製薬学的に許容しうる付加塩、第4級アミンおよび立体化学的異性型に関していて、式中、R1は、置換C1-6アルキル;-S(=O)-R8;-S(=O)2-R8;C7-12アルキルカルボニル;場合によっては置換されているC1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキルカルボニルであり;R8はC1-6アルキル、アリール1もしくはHet1であり;(A1)(A2)N-は、式(II)のHIV複製阻害性ピリミジンである式(A1)(A2)N-Hの対応する中間体の共有結合型である。【化1】

請求項（抜粋）：

式 (A1)(A2)N-R1 (I)の化合物、そのN-オキシド型、製薬学的に許容しうる付加塩、第4級アミンおよび立体化学的異性型であって、式中、R1は、シアノ、アミノ、モノ-もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ、ニトロ、C1-12アルキルオキシ、ヒドロキシC1-12アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシC1-12アルキルオキシ、C1-6アルキルカルボニルオキシC1-12アルキルオキシ、アリール1カルボニルオキシC1-12アルキルオキシもしくはHet1カルボニルオキシC1-12アルキルオキシにより置換されたC1-6アルキル;-S(=O)-R8;-S(=O)2-R8;C7-12アルキルカルボニル;C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキルカルボニル;ヒドロキシカルボニルC1-6アルキルカルボニル;アリール1C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキルカルボニル;Het1C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキルカルボニル;R9R10N-C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキルカルボニルであり、(A1)(A2)N-は、式(A1)(A2)N-Hの対応する中間体の共有結合型であり、この場合、式(A1)(A2)N-Hの該中間体は、式【化1】のピリミジン、そのN-オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第4級アミンおよび立体化学的異性型であって、式中、-a1=a2-a3=a4-は、式 -CH=CH-CH=CH- (a-1); -N=CH-CH=CH- (a-2); -N=CH-N=CH- (a-3); -N=CH-CH=N- (a-4); -N=N-CH=CH- (a-5);の二価の基を表し、nは、0,1,2,3もしくは4であり;そして-a1=a2-a3=a4-が(a-1)である場合は、またnは5であってもよく;各R2は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、場合によってはシアノもしくは-C(=O)R6によって置換されているC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、場合によっては1個以上のハロゲン原子もしくはシアノによって置換されているC2-6アルケニル、場合によっては1個以上のハロゲン原子もしくはシアノによって置換されているC2-6アルキニル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ-もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、-S(=O)pR6、-NH-S(=O)pR6、-C(=O)R6、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R6、-C(=NH)R6もしくは式【化2】[式中、各A1は、独立してN,CHもしくはCR6であり;そしてA2は、NH,O,SもしくはNR6である]の基であり、Lは、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-7シクロアルキルであって、該基の各々は、*C3-7シクロアルキル、*ハロ、C1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシおよびC1-6アルキルカルボニルから各々独立して選ばれる置換基1,2,3もしくは4個により各々場合によっては置換されている、インドリルもしくはイソインドリル、*芳香環の各々がR2について定義された置換基から各々独立して選ばれる置換基1,2,3,4もしくは5個により場合によっては置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニル、から独立して選ばれる置換基1もしくは2個により置換されていてもよく;またはLは、-X1-R3もしくは-X2-Alk-R11[式中、AlkはC1-4アルカンジイルであり;R3およびR11は各々独立して、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニルであって、該芳香環の各々はR2について定義された置換基から各々独立して選ばれる置換基1,2,3,4もしくは5個により場合によっては置換されていてもよく;そしてX1およびX2は各々独立して、-NR7-,-NH-NH-,-N=N-,-O-,-C(=O)-,-CHOH-,-S-,-S(=O)-もしくは-S(=O)2-である]であり;Qは、水素、C1-6アルキル、ハロ、ポリハロC1-6アルキルもしくは-NR4R5を表し;そしてR4およびR5は、水素、ヒドロキシ、C1-12アルキル、C1-12アルキルオキシ、C1-12アルキルカルボニル、C1-12アルキルオキシカルボニル、C1-12アルキルチオカルボニル、アリール、アミノ、モノ-もしくはジ(C1-12アルキル)アミノ、モノ-もしくはジ(C1-12アルキル)アミノカルボニルから各々独立して選ばれるが、前記C1-12アルキル基の各々は、ヒドロキシ、C1-6アルキルオキシ、ヒドロキシC1-6アルキルオキシ、カルボキシル、C1-6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ-もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、-S(=O)pR12、-NH-S(=O)pR12、-C(=O)R12、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R12、-C(=NH)R12、アリールおよびHetから各々独立して選ばれる置換基1もしくは2個により、場合によっては、そして各々個々に置換されていてもよく;またはR4およびR5は一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アジドもしくはモノ-もしくはジ(C1-12アルキル)アミノC1-4アルカンジイルを形成してもよく;R6は、メチル、アミノ、モノ-もしくはジメチルアミノもしくはポリハロメチルであり;R7は、水素;アリール;ホルミル;C1-6アルキルカルボニル;C1-6アルキル;C1-6アルキルオキシカルボニル;ホルミル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルオキシにより置換されているC1-6アルキル;C1-6アルキルオキシカルボニルにより置換されているC1-6アルキルオキシC1-6アルキルカルボニルであり;R8はC1-6アルキル、アリール1もしくはHet1であり;R9およびR10は各々独立して、水素、C1-4アルキル、アミノC1-4アルキル、モノ-もしくはジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキルから選ばれるか;またはR9およびR10は一緒になって、O,NR13,CH2もしくは直接結合であるZとともに式-CH2-CH2-Z-CH2-CH2-の二価の基を形成し;R12は、メチル、アミノ、モノ-もしくはジメチルアミノもしくはポリハロメチルであり;R13は、水素、C1-4アルキル、アミノC1-4アルキル、モノ-もしくはジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキルであり;R14は、メチル、アミノ、モノ-もしくはジメチルアミノもしくはポリハロメチルであり;Yは、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロゲン原子1個以上により場合によっては置換されているC2-6アルケニル、ハロゲン原子1個以上により場合によっては置換されているC2-6アルキニル、シアノもしくは-C(=O)R14により置換されているC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ-もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、-S(=O)pR14、-NH-S(=O)pR14、-C(=O)R14、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R14、-C(=NH)R14もしくはアリールを表し;pは1もしくは2であり;アリール1はフェニルか、またはハロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ-もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ、ポリハロC1-6アルキルおよびポリハロC1-6アルキルオキシから各々独立して選ばれる置換基1,2,3,4もしくは5個により置換されているフェニルであり;アリールはフェニルか、またはハロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1-6アルキルおよびポリハロC1-6アルキルオキシから各々独立して選ばれる置換基1,2,3,4もしくは5個により置換されているフェニルであり;、Het1は、飽和、部分飽和もしくは不飽和の(芳香族)複素環式基であって、該飽和複素環式基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから選ばれ;該部分飽和複素環式基は、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリニル、4,5-ジヒドロ-オキサゾリル、4,5-ジヒドロ-チアゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチエニルから選ばれ;そして該芳香族複素環式基は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルから選ばれるが、該芳香族複素環式基の各々は、場合によってはC1-4アルキルにより置換されていてもよく;Hetは、飽和、部分飽和もしくは不飽和の(芳香族)複素環式基であって、該飽和複素環式基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから選ばれるが、該飽和複素環式基の各々は、オキソ基により場合によっては置換されていてもよく;該部分飽和複素環式基は、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリニル、4,5-ジヒドロ-オキサゾリル、4,5-ジヒドロ-チアゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチエニルから選ばれ;そして該芳香族複素環式基は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルから選ばれるが、該芳香族複素環式基の各々は、場合によってはヒドロキシにより置換されていてもよい;但しアセトニトリル,[[2-ブロモ-4-(1-メチルエチル)フェニル](4,6-ジメチル-2-ピリミジニル)アミノ]-;アセトニトリル、[[2-ブロモ-4-(1-メチルエチル)フェニル](4,6-ジメチル-2-ピリミジニル)アミノ]-,1塩酸塩;1,2-エタンジアミン,N-[2-ブロモ-4-(1-メチルエチル)フェニル]-N-(4,6-ジメチル-2-ピリミジニル)-N’,N’-ジエチル;1,2-エタンジアミン,N-[2-ブロモ-4-(1-メチルエチル)フェニル]-N-(4,6-ジメチル-2-ピリミジニル)-N’,N’-ジメチルは含まれないという条件が必要である、化合物。

IPC (10件)：

C07D239/47 , A61K 31/505 , A61K 31/506 , A61K 31/5377 , A61K 45/00 , A61K 47/48 , A61P 31/18 , A61P 43/00 121 , A61P 43/00 123 , C07D403/12

FI (10件)：

C07D239/47 Z , A61K 31/505 , A61K 31/506 , A61K 31/5377 , A61K 45/00 , A61K 47/48 , A61P 31/18 , A61P 43/00 121 , A61P 43/00 123 , C07D403/12

Fターム (26件)：

4C063AA01 , 4C063BB09 , 4C063CC29 , 4C063DD25 , 4C063EE01 , 4C076CC03 , 4C076CC42 , 4C084AA19 , 4C084MA02 , 4C084NA05 , 4C084ZB33 , 4C084ZC55 , 4C086AA01 , 4C086AA02 , 4C086AA03 , 4C086BC42 , 4C086BC73 , 4C086GA07 , 4C086GA12 , 4C086MA01 , 4C086MA03 , 4C086MA04 , 4C086MA05 , 4C086NA15 , 4C086ZB33 , 4C086ZC55

引用特許：

審査官引用 (5件)

医薬組成物
公報種別：公開公報出願番号：特願平5-211387 出願人：チバ-ガイギーアクチエンゲゼルシャフト
特開昭63-141971
1N-アルキル-N-アリールピリミジンアミンおよびその誘導体
公報種別：公表公報出願番号：特願平7-511860 出願人：ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー

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