特許
J-GLOBAL ID:200903072832767715
医薬化合物
発明者:
出願人/特許権者:
代理人 (1件):
野河 信太郎
公報種別:公表公報
出願番号(国際出願番号):特願2000-610814
公開番号(公開出願番号):特表2002-541233
出願日: 2000年04月11日
公開日(公表日): 2002年12月03日
要約:
【要約】一般式(I)及び(II)【化1】[sは1又は2に等しい整数であり、好ましくはs=2であり;Aは医薬のラジカルで、説明に示す薬理試験に合致するようなものであり、C及びC1は2つの二価のラジカルで、ラジカルB及びB1の前駆体は説明に示す薬理試験に合致するようなものである]を有する化合物又はその塩。
請求項(抜粋):
一般式(I) 及び(II)を有する化合物又はその塩: A-B-C-N(O)<SB>s</SB> (I){[式中、s = 1又は2に等しい整数であり、好ましくはs = 2;A = R-T<SB>1</SB>、ここで Rは医薬のラジカルであり、かつ T<SB>1</SB> = (CO)<SB>t</SB>又は(X)<SB>t'</SB> (X = O、S、NR<SB>1c'</SB>、R<SB>1c</SB>はH又は炭素原子1〜5個を有 する線状又は分枝状のアルキル、又は遊離の原子価であり、t及びt'は整数で、0又は1に等しい、但しt' = 0である際にt = 1;t' = 1である際にt = 0;B = -T<SB>B</SB>-X<SB>2</SB>-T<SB>BI</SB>-、ここで T<SB>B</SB>とT<SB>BI</SB>は同じか異なり; t = 0である際にT<SB>B</SB> = (CO)、t'= 0である際にT<SB>B</SB> = X (Xは上記のとおり); T<SB>BI </SB>= (CO)<SB>tx</SB>又は(X)<SB>txx</SB> (txとtxxは0又は1の値である);但しtxx = 0である際にtx = 1かつtxx = 1である際にtx = O;Xは上記のとおりであり; X<SB>2</SB>は後述の二価の橋架け結合であり;Cは二価の-T<SB>c</SB>-Y-ラジカル、ここで tx = 0である際にT<SB>c</SB> = (CO)、txx = 0である際にT<SB>c</SB> = X (Xは上記のとおり)であり; Yはアルキレンオキシ基 R'O、ここでR'はC<SB>1</SB>-C<SB>20</SB>、好ましくは1〜6、もっとも好ましくは2〜4炭素原子を有する線状又は可能である場合に分枝状、又は5〜7炭素原子を有するシクロアルキレンであり、シクロアルキレン環において1以上の炭素原子がヘテロ原子で置換されることができ、環は、R'型の側鎖を有していてもよく、R'は上記のように定義される;又は【化1】 式中、nIXは0〜3の整数で、好ましくは1であり; nIIXは1〜3の整数で、好ましくは1であり; R<SB>TIX</SB>、R<SB>TIX'</SB>、R<SB>TIIX</SB>、R<SB>TIIX'</SB>は、互いに同一か異なって、H又は線状もしくは分枝状のC<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルであり;好ましくは、R<SB>TIX</SB>、R<SB>TIX'</SB>、R<SB>TIIX</SB>、R<SB>TIIX'</SB>はHであり; Y<SP>3</SP>は、少なくとも1つの窒素原子を含む飽和、不飽和もしくは芳香族の複素環式環で、環は5又は6原子を有する;【化2】(n3は0〜3の整数、n3'は1〜3の整数である);【化3】(n3及びn3'は上記意味を有する);【化4】(nf'は1〜6、好ましくは1〜4の整数である);【化5】(R<SB>1f</SB> = H、CH<SB>3</SB>及びnfは1〜6、好ましくは1〜4の整数である); 好ましくは、Y = -R'O- (R'は上記のとおり、好ましくはR'はC<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>アルキル)である];【化6】 [式中、【化7】 ここで、T<SB>CI</SB>とT<SB>CII</SB>は同じか異なって; t = 0である際にT<SB>CI</SB> = (CO)、t' = 0である際に、T<SB>CI</SB> = X (Xは上記のとおりである); T<SB>CII</SB> = (CO)<SB>tI</SB>又は(X)<SB>tII</SB> (tIとtIIは0又は1の値であり、但しtII = 0である際に、tI = 1かつtII = 1である際にtI = 0);Xは上記のとおりであり; Y'は上記のYと同じであるが、2つの代りに3つの遊離の原子価を有し、好ましくは; 【化8】 ここで、R'は上記のとおりであり、好ましくは1〜6炭素原子、さらに好ましくは2〜4炭素原子であるか、又は【化9】 ここで、n3は0〜3の整数で、n3'は1〜3の整数であり;【化10】 ここで、n3とn3'は上記の意味であり;【化11】 ここで、1つの炭素原子上の1つの水素原子は遊離の原子価で置換され;【化12】 ここで、nf'は1〜6、好ましくは1〜4の整数で;1つの炭素原子上の1つの水素原子は、遊離の原子価で置換され;【化13】 1つの炭素原子上の1つの水素原子は、遊離の原子価で置換され;【化14】 R<SB>1f</SB> = H、CH<SB>3</SB>及びnfは1〜6、好ましくは1〜4の整数で;1つの炭素原子上の1つの水素原子は、遊離の原子価で置換され; 好ましくは、【化15】 ここで、R'は線状又は分枝状のC<SB>2</SB>-C<SB>4</SB>であり、Y'が-N(O)<SB>s</SB>基に共有結合している酸素は、C<SB>1</SB>式に示す遊離結合の末端にあり;B<SB>1</SB> = T<SB>BII</SB>-X<SB>2a</SB> ここで、X<SB>2a</SB>は後述のような一価のラジカルで、tI = 0である際にT<SB>BII</SB> = (C0)、tII = 0である際にT<SB>BII</SB> = X (Xは上記のとおり); - 二価のラジカルX<SB>2</SB>は、Bの相当する前駆体: -T<SB>B</SB>-X<SB>2</SB>-T<SB>BI</SB>- が試験4を満たすようなものであり、前駆体においてT<SB>B</SB>とT<SB>BI</SB>の遊離の原子価が、-OZ、-Z又は【化16】 でそれぞれ飽和しており、Z<SP>I</SP>とZ<SP>II </SP>は同じか異なって、Z値は、t、t'、tx及びtxxの値に関連して、T<SB>B</SB>及び/又はT<SB>BI</SB> = CO又はXであれば、後述のとおりであり、 - X<SB>2a</SB>一価ラジカルは、B<SB>1</SB>の相当する前駆体: -T<SB>BII</SB>-X<SB>2a</SB> が試験4を満たすようなものであり、前駆体においてT<SB>BII</SB>の遊離の原子価が、-OZ、-Z又は【化17】 で飽和し、Z<SP>I</SP>とZ<SP>II </SP>は同じか異なって、Z値は、tI及びtIIの値に関連して、T<SB>BII</SB> = CO又はXであれば、後述のとおりであり; - 医薬A = R-T<SB>1</SB>-、ここで遊離の原子価は後述のように、 - t' = 0である際に、 - O-Z (Z = H又はR<SB>1a</SB>、R<SB>1a</SB>は線状、又は可能であれば分枝状のC<SB>1</SB>-C<SB>10</SB>アルキル、好ましくはC<SB>1</SB>-C<SB>5</SB>)で、又は - 【化18】 (Z<SP>I</SP>とZ<SP>II </SP>は上記のとおり)、 - t = 0である際に、-Z (Zは上記のとおり)で飽和し、 但し、医薬はステロイドではなく、試験1〜3の少なくとも1つに合致するようなものである] ここで、試験1(NEM)は、4群のラット(10匹のラットでそれぞれ構成)について生体内で行われる試験であり、対照(2群)と処理群(2群)について、1つの対照群と1つの処理群には、それぞれ1用量25mg/kgのN-エチルマレイミド(NEM)を皮下で投与する。対照は担体で処理し、処理群は担体+式 A=R-T<SB>1</SB>-(遊離の原子価は上記のように飽和している)の医薬を用いて処理した。NEMを受けなかったラットによって認容される最大用量に等しい用量、つまり、毒性の発現、すなわち徴候がみられるようなことがない動物に投与しうる最大量で医薬を投与する。医薬は試験1に準じる。つまり医薬は、NEM+担体+医薬で処理した群のラットが胃腸の損傷を示す際に、あるいはNEM+担体+医薬で処理した群では、担体での処理群、担体+医薬での処理群もしくは担体+NEMでの処理群よりも大きい胃腸の損傷が認められる際に、一般式(I)と(II)の化合物を製造するのに使用できる; 試験2(CIP)は、臍帯静脈由来のヒト内皮細胞を標準的な条件下で回収し、次いで2群(各群5回反復)に分け、その1つを培養培地中10<SP>-4</SP>M濃度の医薬混合物で処理し、他の群を担体で処理する生体外試験である。培養培地中5mM濃度のクメンヒドロパーオキシド(CIP)を2群それぞれに加える。医薬が試験2を満たし、つまり、CIPによって誘発されるアポトーシス(細胞損傷)の統計的に著しい阻害が、担体とCIPで処理した群に関しp<0.01で生じないならば、医薬は一般式(I)及び(II)の化合物を製造するのに使用できる; 試験3 (L-NAME)は、4群のラット(各群10匹のラットで構成)について4週間のあいだ飲料水を与えて行われる生体内試験である。対照(2群)と処理群(2群)に関し、対照と処理群それぞれ1つの群については、上記4週間のあいだ400mg/L濃度でN-ω-ニトロ-L-アルギニンメチルエステル(L-NAME)を加えた飲料水を与える。対照は4週間担体を投与し、担体+医薬で4週間処理した群は1日に一回担体又は医薬+担体を投与する。医薬は、L-NAMEで予備処理しなかったラット群によって認容される最大用量、つまり、毒性の発現、すなわち徴候がみられるようなことがない動物に投与しうる最大量で投与する。4週間後、水の供給を24時間停止し、次いで死なせ、死亡の1時間前の血圧を測定し、ラットの死亡後、死亡後のプラズマグルタミンピルビン酸トランスアミナーゼ(GPT)を測定し、胃組織を調べる。医薬は試験3に合致する。つまり医薬は、L-NAME+担体+医薬で処理した群のラットで、より大きな肝臓の損傷(より高い値のGPTとして測定)及び/又は胃及び/又は心血管損傷(より高い値の血圧として測定)が、担体のみでの処理群、又は担体+医薬での処理群、又は担体+L-NAMEでの処理群とそれぞれ比較して認められる場合に、一般式(I)と(II)の化合物を製造するのに使用できる; 上記のように飽和された遊離の原子価を有するB又はB<SB>1</SB>前駆体は、試験4を満たさなければならない;それは、DPPH(2,2-ジフェニル-1-ピクリルヒドラジル-フリーラジカル)のメタノール溶液に10<SP>-4</SP>M濃度のB又はB<SB>1</SB>前駆体のメタノール溶液の一部を加えて行われる分析測定である。30分間光から離して室温で溶液を維持した後、試験溶液及び試験溶液と同量のDPPHのみを含む溶液に関し、517nmの波長で吸光度をよみとる。次いで、DPPHによるラジカル生産に対して前駆体で誘発される阻害を、下記式: (1-A<SB>s</SB>/A<SB>c</SB>)×100[A<SB>s</SB>とA<SB>c</SB>は、それぞれ試験化合物+DPPH含有溶液及びDPPHのみを含有する溶液の吸光度値である]により%として算出する。前駆体は、上記の阻害%が50%に等しいか、それより高い場合に、試験4に従う]。
IPC (34件):
C07C327/34
, A61K 31/21
, A61K 31/351
, A61K 31/405
, A61K 31/4172
, A61K 31/43
, A61K 31/4365
, A61K 31/4439
, A61K 31/473
, A61K 31/495
, A61K 31/522
, A61K 31/5415
, A61K 31/618
, A61K 31/65
, A61K 31/663
, A61K 38/55
, A61P 39/06
, C07C203/04
, C07C219/24
, C07C229/64
, C07C237/26
, C07D209/18
, C07D219/10
, C07D233/64 106
, C07D295/08
, C07D309/30
, C07D401/12
, C07D401/14
, C07D417/12
, C07D473/08
, C07D473/18
, C07D495/04 105
, C07D499/68
, C07F 9/38
FI (34件):
C07C327/34
, A61K 31/21
, A61K 31/351
, A61K 31/405
, A61K 31/4172
, A61K 31/43
, A61K 31/4365
, A61K 31/4439
, A61K 31/473
, A61K 31/495
, A61K 31/522
, A61K 31/5415
, A61K 31/618
, A61K 31/65
, A61K 31/663
, A61P 39/06
, C07C203/04
, C07C219/24
, C07C229/64
, C07C237/26
, C07D209/18
, C07D219/10
, C07D233/64 106
, C07D295/08 A
, C07D309/30 R
, C07D401/12
, C07D401/14
, C07D417/12
, C07D473/08
, C07D473/18
, C07D495/04 105 A
, C07D499/68 B
, C07F 9/38 E
, A61K 37/64
Fターム (97件):
4C034BD08
, 4C062BB68
, 4C062BB69
, 4C063AA01
, 4C063AA03
, 4C063BB08
, 4C063BB09
, 4C063CC25
, 4C063CC26
, 4C063DD12
, 4C063EE01
, 4C071AA01
, 4C071BB01
, 4C071CC01
, 4C071CC21
, 4C071EE13
, 4C071FF06
, 4C071GG06
, 4C071JJ01
, 4C071LL01
, 4C084AA02
, 4C084BA01
, 4C084BA08
, 4C084BA14
, 4C084BA31
, 4C084BA44
, 4C084DC40
, 4C084ZC372
, 4C084ZC412
, 4C086AA01
, 4C086AA02
, 4C086AA03
, 4C086AA04
, 4C086BA07
, 4C086BC15
, 4C086BC27
, 4C086BC38
, 4C086BC39
, 4C086BC50
, 4C086CB07
, 4C086CB26
, 4C086DA29
, 4C086DA34
, 4C086GA07
, 4C086GA08
, 4C086MA01
, 4C086MA04
, 4C086MA07
, 4C086ZC37
, 4C086ZC41
, 4C204BB01
, 4C204CB03
, 4C204CB17
, 4C204DB02
, 4C204FB21
, 4C204GB25
, 4C206AA01
, 4C206AA02
, 4C206AA03
, 4C206AA04
, 4C206EA06
, 4C206FA31
, 4C206FA32
, 4C206FA51
, 4C206KA01
, 4C206MA01
, 4C206MA04
, 4C206ZC37
, 4C206ZC41
, 4H006AA01
, 4H006AA03
, 4H006AB20
, 4H006AB21
, 4H006AB22
, 4H006AB23
, 4H006AB28
, 4H006BJ20
, 4H006BJ50
, 4H006BM30
, 4H006BM73
, 4H006BN20
, 4H006BN30
, 4H006BR70
, 4H006BT14
, 4H006BT16
, 4H006BU42
, 4H006BV61
, 4H006TN30
, 4H006TN60
, 4H006TN90
, 4H050AA01
, 4H050AA03
, 4H050AB20
, 4H050AB21
, 4H050AB22
, 4H050AB23
, 4H050AB28
引用特許:
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