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J-GLOBAL ID：201802251526424740   整理番号：18A0976488

プロモーターメチル化はヒト明細胞腎細胞癌における腫瘍抑制因子KIBRAの発現を阻害する【JST・京大機械翻訳】

Promoter methylation inhibits expression of tumor suppressor KIBRA in human clear cell renal cell carcinoma

著者 (8件)： Schelleckes Katrin (Internal Medicine D, Nephrology, Hypertension and Rheumatology, University Hospital Muenster, Muenster, Germany) ,  Schmitz Boris (Institute of Sports Medicine, Molecular Genetics of Cardiovascular Disease, University Hospital Muenster, Muenster, Germany) ,  Ciarimboli Giuliano (Internal Medicine D, Nephrology, Hypertension and Rheumatology, University Hospital Muenster, Muenster, Germany) ,  Lenders Malte (Internal Medicine D, Nephrology, Hypertension and Rheumatology, University Hospital Muenster, Muenster, Germany) ,  Pavenstaedt Hermann J. (Internal Medicine D, Nephrology, Hypertension and Rheumatology, University Hospital Muenster, Muenster, Germany) ,  Herrmann Edwin (Clinic for Urology, University Hospital Muenster, Muenster, Germany) ,  Brand Stefan-Martin (Institute of Sports Medicine, Molecular Genetics of Cardiovascular Disease, University Hospital Muenster, Muenster, Germany) ,  Brand Eva (Internal Medicine D, Nephrology, Hypertension and Rheumatology, University Hospital Muenster, Muenster, Germany)
資料名： Clinical Epigenetics (Web)  (Clinical Epigenetics (Web))
巻： 9  号： 1  ページ： 109  発行年： 2017年 
JST資料番号： U7316A  ISSN： 1868-7083  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 【背景】KIBRAは,Hippoシグナル伝達経路の重要な調節因子として示唆され,器官サイズ,細胞接触阻害,組織再生ならびに腫瘍形成と膀胱形成を制御している。著者らは最近,ヒトKIBRA発現が複雑な代替CpGリッチプロモーターシステムに依存することを報告した。本研究では,KIBRA発現調節の変化に関連する後成的機構の同定を目的とした。【結果】著者らは,独立したKIBRAプロモーター領域に位置する2つの分離したメチル化感受性CpG島を同定した。ヒト神経芽細胞腫(SH-SY5Y)と不死化腎臓細胞(IHKE)を用いたin vitroプロモーターメチル化分析により,CpGメチルトランスフェラーゼSssIによる全プロモーターメチル化は転写活性の完全消失(p<0.001)をもたらしたが,HpaIIによる部分メチル化は腎臓細胞におけるKIBRAコアプロモーター活性を選択的に抑制した(p<0.001)。細胞培養に基づく実験は,5-アザシチジンがKIBRA mRNAと蛋白質レベルを回復するのに使用できるが,転写因子SP1の過剰発現もKIBRAアップレギュレーションを誘導することを示した(全てp<0.001)。更に,KIBRA転写のSP1トランス活性化は,KIBRA調節要素のメチル化により大きく阻害された(p<0.001)。ヒト腎臓生検の分析は,KIBRAプロモーターメチル化がヒトの明細胞腎細胞癌(ccRCC;n=8対16対照,OR=1.921,[CI95%=1.369-2.695])と関連することを明らかにした。より大きな患者サンプルにおけるリアルタイムPCRによるKIBRA mRNAレベルのその後の測定は,非腫瘍性ヒト腎臓組織サンプル(対照,n=32,p<0.001)と比較してccRCC(n=32)におけるKIBRA発現の有意な減少を確認した。結論:腫瘍抑制剤KIBRAの後成的ダウンレギュレーションは,ヒト腎臓明細胞癌で観察されるように,機能的メチル化感受性KIBRAプロモーター要素へのSP1結合の障害を含む可能性があると結論した。著者らの知見は,腎臓癌のような臨床疾患実体におけるKIBRA調節の変化に関する将来の研究のための病態生理学的基礎を提供する。Copyright 2018 The Author(s). All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： *ヒト ,  mRNA ,  *メチル化 ,  感受性 ,  アップレギュレーション ,  病態生理 ,  *腎細胞癌 ,  患者 ,  細胞培養 ,  ダウンレギュレーション ,  プロモーター領域 ,  エピジェネティクス ,  転写因子 ,  in vitro実験
準シソーラス用語： *プロモーターメチル化 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： エピジェネティクス ,  腎臓癌 ,  Hippo経路 ,  メチル化 ,  腫瘍 ,  WWC1

分類 (2件)： 細胞生理一般  (EF02010S) ,  神経系の疾患  (GN03000O)

引用文献 (53件)：

• Dev Cell; The WW domain protein Kibra acts upstream of Hippo in Drosophila; R Baumgartner, I Poernbacher, N Buser, E Hafen, H Stocker; 18; 2010; 309-316; 10.1016/j.devcel.2009.12.013; CR1;
• Biochem J; The Hippo pathway and apico-basal cell polarity; A Genevet, N Tapon; 436; 2011; 213-224; 10.1042/BJ20110217; CR2;
• Dev Cell; Kibra functions as a tumor suppressor protein that regulates Hippo signaling in conjunction with Merlin and Expanded; J Yu, Y Zheng, J Dong, S Klusza, WM Deng, D Pan; 18; 2010; 288-299; 10.1016/j.devcel.2009.12.012; CR3;
• J Biol Chem; KIBRA regulates hippo signaling activity via interactions with large tumor suppressor kinases; L Xiao, Y Chen, M Ji, J Dong; 286; 2011; 7788-7796; 10.1074/jbc.M110.173468; CR4;
• Genes Dev; The Hippo pathway: regulators and regulations; Y FX, KL Guan; 27; 2013; 355-371; 10.1101/gad.210773.112; CR5;

タイトルに関連する用語 (7件)： プロモーターメチル化 ,  ヒト ,  明細胞 ,  腎細胞癌 ,  腫瘍抑制因子 ,  発現 ,  阻害