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J-GLOBAL ID：201902257626980210   整理番号：19A2337651

代謝安定性と毒性の少ないデシタビンの新規プロドラッグ【JST・京大機械翻訳】

Novel prodrugs of decitabine with greater metabolic stability and less toxicity

著者 (8件)： Hattori Naoko (Division of Epigenomics, National Cancer Center Research Institute, Tokyo, Japan) ,  Sako Magoichi (Research and Development Division, Pharmaceutical Research Center, OHARA Pharmaceutical Co., Ltd., Koga, Japan) ,  Kimura Kana (Division of Epigenomics, National Cancer Center Research Institute, Tokyo, Japan) ,  Iida Naoko (Division of Epigenomics, National Cancer Center Research Institute, Tokyo, Japan) ,  Takeshima Hideyuki (Division of Epigenomics, National Cancer Center Research Institute, Tokyo, Japan) ,  Nakata Yoshitaka (Research and Development Division, Pharmaceutical Research Center, OHARA Pharmaceutical Co., Ltd., Koga, Japan) ,  Kono Yutaka (Research and Development Division, Pharmaceutical Research Center, OHARA Pharmaceutical Co., Ltd., Koga, Japan) ,  Ushijima Toshikazu (Division of Epigenomics, National Cancer Center Research Institute, Tokyo, Japan)
資料名： Clinical Epigenetics (Web)  (Clinical Epigenetics (Web))
巻： 11  号： 1  ページ： 1-12  発行年： 2019年 
JST資料番号： U7316A  ISSN： 1868-7083  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： DNA脱メチル療法は,現在,血液腫瘍のために使用されており,固形腫瘍のために開発されている。それにもかかわらず,in vivoでのシチジンデアミナーゼによる急速な脱アミノ化と自発的な加水分解開裂のため,現在のDNA脱メチル化剤,アザシチジン(AZA)とデit(DAC)による安定な薬物動力学を達成することは困難である。ここでは,新しいDNA脱メチル化剤としてAZAとDACの代謝的に安定なプロドラッグを開発することを目的とした。35,5′-O-トリアルキルシリル化AZAs/DACを,脱アミノ化に対する潜在的耐性を有する合成した。これらのうち,11種の化合物はDACおよびグアデitと同様の脱メチル化活性を示し,適切な水溶性を示した。マウスにおける薬物動態分析は,OR-2003が腹腔内実験において最も高い血清濃度と曲線下面積を示し,一方OR-2100はシチジンデアミナーゼに対して高い安定性を示すことを示した。OR-2003およびOR-2100による細胞の処理は,完全にDNAメチルトランスフェラーゼ1を枯渇させ,遺伝子特異的およびゲノムワイド脱メチル化の両方を誘導した。治療は,複数のタイプの癌細胞の成長を抑制し,腫瘍抑制遺伝子の再発現を誘導した。OR-2003とOR-2100の抗腫瘍効果とDNA脱メチル化効果は,in vivoでの副作用が少ないDACのそれに匹敵した。著者らは,より大きな安定性,匹敵するDNA脱メチル化活性,およびより少ない毒性を示すDACの2つの新規プロドラッグを開発した。これらの化合物は,患者において安定な薬物動力学を達成することの困難性を克服することが期待され,最小の副作用を伴う最大DNA脱メチル化活性をもたらす。Copyright 2019 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 腫瘍細胞 ,  脱メチル ,  加水分解 ,  *プロドラッグ ,  副作用 ,  シチジンデアミナーゼ ,  薬物動力学 ,  水溶性 ,  治療法 ,  固形腫瘍 ,  *毒性 ,  *代謝 ,  脱アミノ ,  ヒト ,  抗腫瘍作用
準シソーラス用語： DNA脱メチル , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (1件)： 遺伝子発現  (EC02040Q)

引用文献 (24件)：

• Mol Cancer Ther.; Epigenetics in cancer: targeting chromatin modifications; L Ellis, PW Atadja, RW Johnstone; 8; 2009; 1409-1420; 10.1158/1535-7163.MCT-08-0860; citation_id=CR1
• Mol Biosyst.; Small-molecular modulators of cancer-associated epigenetic mechanisms; Y Itoh, T Suzuki, N Miyata; 9; 2013; 873-896; 10.1039/c3mb25410k; citation_id=CR2
• Cancer Treat Rev.; Clinical and biological effects of demethylating agents on solid tumours - a systematic review; JF Linnekamp, R Butter, R Spijker, JP Medema, HWM Laarhoven; 54; 2017; 10-23; 10.1016/j.ctrv.2017.01.004; citation_id=CR3
• Blood; Phase 1 study of low-dose prolonged exposure schedules of the hypomethylating agent 5-aza-2'-deoxycytidine (decitabine) in hematopoietic malignancies; JP Issa, G Garcia-Manero, FJ Giles, R Mannari, D Thomas, S Faderl; 103; 2004; 1635-1640; 10.1182/blood-2003-03-0687; citation_id=CR4
• Cell; The epigenomics of cancer; PA Jones, SB Baylin; 128; 2007; 683-692; 10.1016/j.cell.2007.01.029; citation_id=CR5

タイトルに関連する用語 (4件)： 代謝安定性 ,  毒性 ,  デシタビン ,  プロドラッグ