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J-GLOBAL ID：201702244596076871   整理番号：17A0216016

エストロゲン依存性転写を調節するSETドメイン含有リジンメチルトランスフェラーゼ7/9(Set7/9)の阻害剤としてのシプロヘプタジンの同定

Identification of Cyproheptadine as an Inhibitor of SET Domain Containing Lysine Methyltransferase 7/9 (Set7/9) That Regulates Estrogen-Dependent Transcription

著者 (20件)： TAKEMOTO Yasushi (RIKEN, Saitama, JPN) ,  ITO Akihiro (RIKEN, Saitama, JPN) ,  NIWA Hideaki (RIKEN, Kanagawa, JPN) ,  OKAMURA Mutsumi (Japanese Foundation for Cancer Res., Tokyo, JPN) ,  FUJIWARA Takashi (Tokyo Medical and Dental Univ. (TMDU), Tokyo, JPN) ,  HIRANO Tomoya (Tokyo Medical and Dental Univ. (TMDU), Tokyo, JPN) ,  HANDA Noriko (RIKEN, Kanagawa, JPN) ,  UMEHARA Takashi (RIKEN, Kanagawa, JPN) ,  SONODA Takeshi (RIKEN, Saitama, JPN) ,  OGAWA Kenji (RIKEN, Saitama, JPN) ,  TARIQ Mohammad (RIKEN, Saitama, JPN) ,  TARIQ Mohammad (Saitama Univ., Saitama, JPN) ,  NISHINO Norikazu (Kyushu Inst. of Technol., Fukuoka, JPN) ,  DAN Shingo (Japanese Foundation for Cancer Res., Tokyo, JPN) ,  KAGECHIKA Hiroyuki (Tokyo Medical and Dental Univ. (TMDU), Tokyo, JPN) ,  YAMORI Takao (Japanese Foundation for Cancer Res., Tokyo, JPN) ,  YOKOYAMA Shigeyuki (RIKEN, Kanagawa, JPN) ,  YOSHIDA Minoru (RIKEN, Saitama, JPN) ,  YOSHIDA Minoru (Saitama Univ., Saitama, JPN) ,  YOSHIDA Minoru (JST-CREST, Tokyo, JPN)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 59  号： 8  ページ： 3650-3660  発行年： 2016年04月28日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 近年,多くの非ヒストン蛋白質でリジンメチル化が見出され,可逆的メチル化が転写および広範囲な細胞過程も制御することが明らかになっている。SETドメイン含有リジンメチルトランスフェラーゼ7/9(Set7/9)も非ヒストン蛋白質エストロゲン受容体(ER)αのメチル化を触媒し,ERαの安定化および転写活性化に寄与し,乳癌発症に関与する。本研究では,著者らが開発した蛍光性基質を用いたハイスループットHMTアッセイを用いてSet7/9の阻害剤をスクリーニングし,既にアレルギー薬として承認されている有望な化合物シプロヘプタジンを同定した。シプロヘプタジンがチャネル形成に重要なアミノ酸残基の構造変化を誘発してリジンアクセスチャネルの近傍に穴を開けること,さらに,シプロヘプタジン結合C末端域の構造変化を誘発して基質結合グルーブを閉鎖することを見出した。シプロヘプタジンをヒト乳癌細胞(MCF7細胞)に投与するとERαの発現と転写活性が減少し,エストロゲン依存性細胞増殖を阻害した。これらの結果は,Set7/9はシプロヘプタジンの有望な標的であることを示し,本研究は抗ホルモン乳癌剤開発の端緒となる情報を提供する。

シソーラス用語： メチルトランスフェラーゼ ,  *タンパク質メチルトランスフェラーゼ ,  *酵素阻害剤 ,  *エストロゲン受容体 ,  実験 ,  *MCF7細胞 ,  転写【遺伝】 ,  リスク ,  *抑制 ,  ターゲット ,  複合体 ,  結晶構造解析 ,  構造活性相関 ,  in vitro実験 ,  ウェスタンブロット法 ,  RT-PCR法 ,  マウス ,  実験動物 ,  病態モデル ,  脂環式化合物 ,  窒素複素環化合物 ,  ポリエン ,  芳香族縮合化合物
準シソーラス用語： *ヒストンメチルトランスフェラーゼ ,  *エストロゲン受容体α ,  ハイスループット実験 ,  *細胞MCF7 ,  転写活性 ,  乳癌発症リスク ,  *細胞増殖阻害 ,  薬物標的 ,  酵素阻害剤複合体 ,  in vitro研究 ,  免疫ブロット分析 ,  RT-PCR ,  担癌マウス

分類 (4件)： 酵素一般  (EB09010D) ,  薬物の相互作用  (GV01070X) ,  抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W)

物質索引 (1件)： シプロヘプタジン

タイトルに関連する用語 (9件)： エストロゲン ,  依存性 ,  転写 ,  調節 ,  SET ,  ドメイン ,  阻害剤 ,  シプロヘプタジン ,  同定