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J-GLOBAL ID：201902246292465127   整理番号：19A1347275

低酸素および栄養欠乏条件下でのヒト癌細胞に対するジヒドロオロット酸デヒドロゲナーゼ阻害剤の選択的細胞毒性【JST・京大機械翻訳】

Selective Cytotoxicity of Dihydroorotate Dehydrogenase Inhibitors to Human Cancer Cells Under Hypoxia and Nutrient-Deprived Conditions

著者 (17件)： Miyazaki Yukiko (School of Tropical Medicine and Global Health, Nagasaki University, Nagasaki, Japan) ,  Miyazaki Yukiko (Department of Biomedical Chemistry, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo, Tokyo, Japan) ,  Inaoka Daniel K. (School of Tropical Medicine and Global Health, Nagasaki University, Nagasaki, Japan) ,  Inaoka Daniel K. (Department of Biomedical Chemistry, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo, Tokyo, Japan) ,  Inaoka Daniel K. (Department of Host-Defense Biochemistry, Institute of Tropical Medicine (NEKKEN), Nagasaki University, Nagasaki, Japan) ,  Shiba Tomoo (Department of Applied Biology, Graduate School of Science and Technology, Kyoto Institute of Technology, Kyoto, Japan) ,  Saimoto Hiroyuki (Department of Chemistry and Biotechnology, Graduate School of Engineering, Tottori University, Tottori, Japan) ,  Sakura Takaya (School of Tropical Medicine and Global Health, Nagasaki University, Nagasaki, Japan) ,  Amalia Eri (Department of Biomedical Chemistry, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo, Tokyo, Japan) ,  Kido Yasutoshi (School of Tropical Medicine and Global Health, Nagasaki University, Nagasaki, Japan) ,  Sakai Chika (Department of Biomedical Chemistry, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo, Tokyo, Japan) ,  Nakamura Mari (Department of Biomedical Chemistry, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo, Tokyo, Japan) ,  Moore Anthony L. (Biochemistry and Medicine, School of Life Sciences, University of Sussex, Brighton, United Kingdom) ,  Harada Shigeharu (Department of Applied Biology, Graduate School of Science and Technology, Kyoto Institute of Technology, Kyoto, Japan) ,  Kita Kiyoshi (School of Tropical Medicine and Global Health, Nagasaki University, Nagasaki, Japan) ,  Kita Kiyoshi (Department of Biomedical Chemistry, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo, Tokyo, Japan) ,  Kita Kiyoshi (Department of Host-Defense Biochemistry, Institute of Tropical Medicine (NEKKEN), Nagasaki University, Nagasaki, Japan)
資料名： Frontiers in Pharmacology (Web)  (Frontiers in Pharmacology (Web))
巻： 9  ページ： 997  発行年： 2018年 
JST資料番号： U7091A  ISSN： 1663-9812  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ヒトジヒドロオロターゼ(HsDHODH)は,ピリミジンde novo生合成経路の重要酵素である。それはミトコンドリア内膜に位置し,ubiキノンプールに電子を往復させることにより呼吸鎖に寄与する。Acremonium sclerotiorumにより生産される天然化合物であるアスコフラノン(1)を発見し,その誘導体はHsDHODH阻害剤の強力なクラスである。構造活性相関研究を行い,HsDHODH酵素活性の阻害に必須である1の官能基を同定した。さらに,1とその誘導体のHsDHODHへの結合様式を共結晶解析により示し,これらの阻害剤がユビキノン結合部位に結合することを示した。さらに,ヒト培養癌細胞を用いて,1およびその強力な誘導体7,8および9の細胞毒性を研究した。興味深いことに,それらは微小環境(低酸素および栄養欠乏)条件下で培養された癌細胞に対して選択的で強い細胞毒性を示した。この微小環境下での8の選択性比は,通常の培養条件下でのそれと比較して1000倍以上高い最も強力な阻害を示した。著者らの研究は,微小環境条件下で,癌細胞がピリミジンde novo生合成経路に大きく依存することを示唆する。著者らはまた,1とその誘導体が腫瘍微小環境下で生きている癌細胞のHsDHODHを標的とする薬物開発の潜在的なリード候補であるという最初の証拠を提供する。Copyright 2019 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 培養 ,  *デヒドロゲナーゼ ,  *栄養失調 ,  *腫瘍細胞 ,  ユビキノン ,  *細胞毒性 ,  結合部位 ,  *ヒト ,  微小環境 ,  天然化合物 ,  呼吸鎖 ,  生合成経路 ,  アクレモニウム属
準シソーラス用語： Acremonium ,  *阻害剤 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (8件)： - ,  - ,  - ,  - ,  - ,  - ,  - ,  -

分類 (3件)： 細胞生理一般  (EF02010S) ,  循環系の基礎医学  (GJ01020K) ,  腫ようの化学・生化学・病理学  (GE02030N)

物質索引 (1件)： ジヒドロオロット酸

引用文献 (74件)：

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• Alberts B. (2014). Molecular Biology of the Cell. New York, NY: Garland Science. doi: 10.1002/1097-0142(19841001)54:7<1370::AID-CNCR2820540723>3.0.CO;2-5
• Arakaki T. L., Buckner F. S., Gillespie J. R., Malmquist N. A., Phillips M. A., Kalyuzhniy O., et al (2008). Characterization of Trypanosoma brucei dihydroorotate dehydrogenase as a possible drug target; structural, kinetic and RNAi studies. Mol. Microbiol. 68 37-50. doi: 10.1111/j.1365-2958.2008.06131.x
• Azeredo L. F. S. P., Coutinho J. P., Jabor V. A. P., Feliciano P. R., Nonato M. C., Kaiser C. R., et al (2017). Evaluation of 7-arylaminopyrazolo[1,5-a]pyrimidines as anti-Plasmodium falciparum, antimalarial, and Pf-dihydroorotate dehydrogenase inhibitors. Eur. J. Med. Chem. 126 72-83. doi: 10.1016/j.ejmech.2016.09.073
• Benucci M., Saviola G., Manfredi M., Sarzi-Puttini P., Atzeni F. (2011). Cost effectiveness analysis of disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. A systematic review literature. Int. J. Rheumatol. 2011:845496. doi: 10.1155/2011/845496

タイトルに関連する用語 (8件)： 低酸素 ,  栄養欠乏 ,  ヒト ,  癌細胞 ,  ジヒドロオロット酸 ,  デヒドロゲナーゼ ,  阻害剤 ,  細胞毒性