特許

J-GLOBAL ID：200903019815380450

6位置換インドリノン、それらの調製及び医薬組成物としてのそれらの使用

発明者： ヘッケル アルミン ,  ロト ゲラルト ユールゲン ,  ヴァルター ライナー ,  ファン メール ヤコブス ,  レデマン ノルベルト ,  トンチュ-グルント ウルリケ ,  シュペファック ヴァルター ,  ヒルベルク フランク
出願人/特許権者： ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト
代理人 (1件)： 中村 稔 (外9名)
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願2001-530102
公開番号（公開出願番号）：特表2003-511441
出願日： 2000年10月09日
公開日（公表日）： 2003年03月25日
要約：

【要約】本発明は式(I)【化1】(式中、R1〜R5及びXは請求の範囲第1項に定義されたとおりである)の6位置換インドリノン、前記化合物の異性体及び塩、特に薬理学上重要な特性、特に内皮細胞及び種々の腫瘍細胞の増殖の抑制に加えて種々の受容体チロシンキナーゼ及びサイクリン/CDK複合体に対する抑制作用を有する前記化合物の生理学上適合性の塩に関する。また、本発明は前記化合物を含む薬物、前記化合物の使用及びこれらの製造方法に関する。

請求項（抜粋）：

6位で置換された一般式【化1】のインドリノン、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの混合物及びこれらの塩。〔式中、 Xは酸素原子又は硫黄原子を表し、 R1は水素原子又はプロドラッグを表し、 R2はカルボキシ基、直鎖又は分岐C1-6-アルコキシ-カルボニル基、C4-7-シクロアルコキシ-カルボニル基又はアリールオキシカルボニル基、 直鎖又は分岐C1-6-アルコキシ-カルボニル基(これはそのアルキル部分中でフェニル基、ヘテロアリール基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基により末端で置換されている)、 直鎖又は分岐C2-6-アルコキシ-カルボニル基(これはそのアルキル部分中で塩素原子又はヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基もしくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により末端で置換されている)、 アミノカルボニル基もしくはメチルアミノカルボニル基、必要によりエチル基の2位でヒドロキシ基もしくはC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよいエチルアミノカルボニル基を表し、又は R4がアミノスルホニル-フェニル基又はN-(C1-5-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル-フェニル基を表さない場合、それはまたジ-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル基を表してもよく、 R3は水素原子、C1-6-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、トリフルオロメチル基又はヘテロアリール基、 フェニル基もしくはナフチル基;フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、トリフルオロメチル基、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基により一置換又は二置換されたフェニル基又はナフチル基(二置換の場合、置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、また上記未置換フェニル基及びナフチル基並びに一置換及び二置換フェニル基及びナフチル基は更に ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル基、 シアノ基、カルボキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、 ニトロ基、 アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はアミノ-C1-3-アルキル基、 C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ基、C1-3-アルキルカルボニルアミノ-C1-3-アルキル基、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルカルボニルアミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルスルホニルアミノ基、C1-3-アルキルスルホニルアミノ-C1-3-アルキル基、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルスルホニルアミノ-C1-3-アルキル基又はアリール-C1-3-アルキルスルホニルアミノ基、 シクロアルキルアミノ基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキレンイミノカルボニル基、シクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基、シクロアルキレンイミノカルボニル-C1-3-アルキル基又はシクロアルキレンイミノスルホニル-C1-3-アルキル基(夫々の場合に4〜7環員を有する)(夫々の場合、6員又は7員シクロアルキレンイミノ基の4位のメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、-NH基又は-N(C1-3-アルキル)基により置換されていてもよい)、又は ヘテロアリール基又はヘテロアリール-C1-3-アルキル基により置換されていてもよい)を表し、 R4はC3-7-シクロアルキル基(6員又は7員シクロアルキル基の4位のメチレン基はアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基もしくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、又は-NH基もしくは-N(C1-3-アルキル)基により置換されていてもよい)、又は 基R6により置換されたフェニル基〔これは更にフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-5-アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノ基、アセチルアミノ基、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-3-アルキル-アミノスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノスルホニル基、ニトロ基又はシアノ基により一置換又は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、また R6は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、 シアノ基、ニトロ基、アミノ基、C1-5-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、テトラゾリル基又はヘテロアリール基、 式【化2】(式中、窒素原子に結合された水素原子は夫々の場合に互いに独立にC1-3-アルキル基により置換されていてもよい)の基、 C1-3-アルコキシ基、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルコキシ基、フェニル-C1-3-アルコキシ基、アミノ-C2-3-アルコキシ基、C1-3-アルキルアミノ-C2-3-アルコキシ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルコキシ基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ-C2-3-アルコキシ基、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ-C2-3-アルコキシ基、C5-7-シクロアルキレンイミノ-C2-3-アルコキシ基又はC1-3-アルキルメルカプト基、 カルボキシ基、C1-4-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、N-(C1-5-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、ピペラジノカルボニル基又はN-(C1-3-アルキル)-ピペラジノカルボニル基、 C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はN-(C1-5-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基(アルキル部分はカルボキシ基もしくはC1-3-アルコキシカルボニル基により置換され、又はその2位もしくは3位でジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、ピペラジノ基、N-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ基もしくは4〜7員シクロアルキレンイミノ基により置換されている)、 C3-7-シクロアルキル-カルボニル基(6員又は7員シクロアルキル部分の4位のメチレン基はアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基もしくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、又は-NH基もしくは-N(C1-3-アルキル)基により置換されていてもよい)、 4〜7員シクロアルキレンイミノ基(そのイミノ基に結合されたメチレン基はカルボニル基もしくはスルホニル基により置換されていてもよく、又は そのシクロアルキレン部分はフェニル環に縮合されていてもよく、又は 1個又は2個の水素原子が夫々C1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ/又は 夫々の場合に、6員又は7員シクロアルキレンイミノ基の4位のメチレン基はカルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ基により置換されていてもよく、又は 酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、-NH基、-N(C1-3-アルキル)基、-N(フェニル)基、-N(C1-3-アルキル-カルボニル)基又は-N(ベンゾイル)基により置換されていてもよい)、 基R7により置換されたC1-4-アルキル基(R7はC3-7-シクロアルキル基(6員又は7員シクロアルキル基の4位のメチレン基はアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基もしくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、又は-NH基もしくは-N(C1-3-アルキル)基により置換されていてもよく、又は 5〜7員シクロアルキル基中で、-(CH2)2基は-CO-NH基により置換されていてもよく、-(CH2)3基は-NH-CO-NH基もしくは-CO-NH-CO基により置換されていてもよく、又は-(CH2)4基は-NH-CO-NH-CO基により置換されていてもよく、夫々の場合に、窒素原子に結合された水素原子はC1-3-アルキル基により置換されていてもよい)、 アリール基又はヘテロアリール基、 ヒドロキシ基又はC1-3-アルコキシ基、 アミノ基、C1-7-アルキルアミノ基、ジ-(C1-7-アルキル)-アミノ基、フェニルアミノ基、N-フェニル-C1-3-アルキル-アミノ基、フェニル-C1-3-アルキル-アミノ基、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(フェニル-C1-3-アルキル)-アミノ基、 ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル-アミノ基、N-(C1-3-アルキル)-ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル-アミノ基、ジ-(ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル)-アミノ基、ジ-(ω-(C1-3-アルコキシ)-C2-3-アルキル)-アミノ基又はN-(ジオキソラン-2-イル)-C1-3-アルキル-アミノ基、 C1-3-アルキルカルボニルアミノ-C2-3-アルキル-アミノ基又はC1-3-アルキルカルボニルアミノ-C2-3-アルキル-N-(C1-3-アルキル)-アミノ基、 C1-3-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-スルホニルアミノ基、C1-3-アルキルスルホニルアミノ-C2-3-アルキル-アミノ基又はC1-3-アルキルスルホニルアミノ-C2-3-アルキル-N-(C1-3-アルキル)-アミノ基、 ヒドロキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-ヒドロキシカルボニル-C1-3-アルキル-アミノ基、 グアニジノ基(1個又は2個の水素原子が夫々C1-3-アルキル基により置換されていてもよい)、 式-N(R8)-CO-(CH2)n-R9 (II)の基(式中、 R8は水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、 nは数0、1、2又は3の一つを表し、かつ R9はアミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ基、フェニルアミノ基、N-(C1-4-アルキル)-フェニルアミノ基、ベンジルアミノ基、N-(C1-4-アルキル)-ベンジルアミノ基又はC1-4-アルコキシ基、4〜7員シクロアルキレンイミノ基(夫々の場合に6員又は7員シクロアルキレンイミノ基の4位のメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、-NH基、-N(C1-3-アルキル)基、-N(フェニル)基、-N(C1-3-アルキル-カルボニル)基又は-N(ベンゾイル)基により置換されていてもよい)を表し、又は、nが数1、2又は3の一つを表す場合、それはまた水素原子を表してもよい)、 式-N(R10)-(CH2)m-(CO)o-R11 (III)の基(式中、 R10は水素原子、C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、フェニル-C1-3-アルキルカルボニル基、C1-3-アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基又はフェニル-C1-3-アルキルスルホニル基を表し、 mは数1、2、3又は4の一つを表し、 oは数1を表し、又は、mが数2、3又は4の一つを表す場合には、oはまた数0を表してもよく、かつ R11はアミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ基、フェニルアミノ基、N-(C1-4-アルキル)-フェニルアミノ基、ベンジルアミノ基、N-(C1-4-アルキル)-ベンジルアミノ基、C1-4-アルコキシ基もしくはC1-3-アルコキシ-C1-3-アルコキシ基、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキルアミノ基(必要により1位でC1-3-アルキル基により置換されていてもよい)又は4〜7員シクロアルキレンイミノ基(そのシクロアルキレン部分はフェニル環に縮合されていてもよく、又は夫々の場合に、6員もしくは7員シクロアルキレンイミノ基の4位のメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、-NH基、-N(C1-3-アルキル)基、-N(フェニル)基、-N(C1-3-アルキル-カルボニル)基又は-N(ベンゾイル)基により置換されていてもよい)を表す) C4-7-シクロアルキルアミノ基、C4-7-シクロアルキル-C1-3-アルキルアミノ基又はC4-7-シクロアルケニルアミノ基(その環の1位は二重結合中に含まれておらず、また上記の基は夫々更にアミノ窒素原子の位置でC5-7-シクロアルキル基、C2-4-アルケニル基又はC1-4-アルキル基により置換されていてもよい)、 4〜7員シクロアルキレンイミノ基(そのシクロアルキレン部分はフェニル基又はオキサゾロ基、イミダゾロ基、チアゾロ基、ピリジノ基、ピラジノ基もしくはピリミジノ基(必要によりフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、ニトロ基、C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基又はアミノ基により置換されていてもよい)に縮合されていてもよく、かつ/又は 1個又は2個の水素原子が夫々C1-3-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基又はフェニル基により置換されていてもよく、かつ/又は 5員シクロアルキレンイミノ基の3位のメチレン基がヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基又はC1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル基により置換されていてもよく、 6員又は7員シクロアルキレンイミノ基の3位又は4位のメチレン基が夫々の場合にヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル基、カルボキシ基、C1-4-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニ・・・

IPC (20件)：

C07D209/34 ,  A61K 31/4045 ,  A61K 31/41 ,  A61K 31/4178 ,  A61K 31/4184 ,  A61K 31/4192 ,  A61K 31/4439 ,  A61K 31/454 ,  A61K 31/496 ,  A61K 31/5377 ,  A61K 31/541 ,  A61K 31/55 ,  A61P 9/10 101 ,  A61P 13/12 ,  A61P 17/06 ,  A61P 19/02 ,  A61P 27/06 ,  A61P 35/00 ,  C07D401/12 ,  C07D403/12

FI (20件)：

C07D209/34 ,  A61K 31/4045 ,  A61K 31/41 ,  A61K 31/4178 ,  A61K 31/4184 ,  A61K 31/4192 ,  A61K 31/4439 ,  A61K 31/454 ,  A61K 31/496 ,  A61K 31/5377 ,  A61K 31/541 ,  A61K 31/55 ,  A61P 9/10 101 ,  A61P 13/12 ,  A61P 17/06 ,  A61P 19/02 ,  A61P 27/06 ,  A61P 35/00 ,  C07D401/12 ,  C07D403/12

Fターム (36件)：

4C063AA01 ,  4C063BB09 ,  4C063CC10 ,  4C063CC11 ,  4C063CC26 ,  4C063CC41 ,  4C063CC47 ,  4C063DD06 ,  4C063EE01 ,  4C086AA01 ,  4C086AA02 ,  4C086AA03 ,  4C086BC13 ,  4C086GA07 ,  4C086GA08 ,  4C086GA12 ,  4C086MA04 ,  4C086MA35 ,  4C086MA37 ,  4C086MA52 ,  4C086MA55 ,  4C086MA66 ,  4C086NA14 ,  4C086ZA33 ,  4C086ZA45 ,  4C086ZA81 ,  4C086ZA89 ,  4C086ZA96 ,  4C086ZB26 ,  4C204BB01 ,  4C204CB03 ,  4C204DB13 ,  4C204DB30 ,  4C204EB03 ,  4C204FB01 ,  4C204GB22

引用特許：

出願人引用 (5件)

• 疾患治療用インドリノン化合物
  公報種別：公表公報   出願番号：特願平9-501363   出願人：スーゲン,インコーポレーテッド
• チロシンキナーゼ阻害剤としての水溶性3-アリールイデン-2-オキシインドール誘導体
  公報種別：公表公報   出願番号：特願平8-522571   出願人：フアルマシア・エツセ・ピー・アー
• チロシンキナーゼ抑制剤としての置換テトラリルメチレン-オキシインドール同族体
  公報種別：公表公報   出願番号：特願平9-541580   出願人：フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
• 新規な置換インドリノン、それらの調製及び医薬組成物としてのそれらの使用
  公報種別：公表公報   出願番号：特願2000-543432   出願人：ベーリンガーインゲルハイムファルマコマンディトゲゼルシャフト
• 新規置換インドリノン、それらの調製及び医薬組成物としてのそれらの使用
  公報種別：公表公報   出願番号：特願2000-552094   出願人：ベーリンガーインゲルハイムファルマコマンディトゲゼルシャフト

審査官引用 (5件)

• 疾患治療用インドリノン化合物
  公報種別：公表公報   出願番号：特願平9-501363   出願人：スーゲン,インコーポレーテッド
• チロシンキナーゼ阻害剤としての水溶性3-アリールイデン-2-オキシインドール誘導体
  公報種別：公表公報   出願番号：特願平8-522571   出願人：フアルマシア・エツセ・ピー・アー
• チロシンキナーゼ抑制剤としての置換テトラリルメチレン-オキシインドール同族体
  公報種別：公表公報   出願番号：特願平9-541580   出願人：フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
• 新規な置換インドリノン、それらの調製及び医薬組成物としてのそれらの使用
  公報種別：公表公報   出願番号：特願2000-543432   出願人：ベーリンガーインゲルハイムファルマコマンディトゲゼルシャフト
• 新規置換インドリノン、それらの調製及び医薬組成物としてのそれらの使用
  公報種別：公表公報   出願番号：特願2000-552094   出願人：ベーリンガーインゲルハイムファルマコマンディトゲゼルシャフト